復(fù)方丹參方的藥效物質(zhì)及作用機(jī)理研究

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1、復(fù)方丹參方的藥效物質(zhì)及作用機(jī)理研究張伯禮1王永炎2高秀梅1商洪才1孫有富2王義明3潘桂湘1郭利平1胡利民1王怡1張萌1劉密新3趙宜軍2（1.天津中醫(yī)學(xué)院300193；2.中國(guó)中醫(yī)研究院100700；3.清華大學(xué)100084）摘要：中醫(yī)藥治病的原則是“調(diào)整陰陽(yáng)，以平為期”。以方劑為載體，注重整體，采用辨證論治的方法，進(jìn)行綜合治療的思想符合現(xiàn)代治療學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)。然而中醫(yī)藥缺乏對(duì)藥效物質(zhì)的微觀分析和作用機(jī)理的科學(xué)闡釋，成為影響中醫(yī)藥迅速發(fā)展的瓶頸。因此，以復(fù)方丹參方為范例，從方劑的配伍配比、作用機(jī)理、藥效物質(zhì)

2、等方面進(jìn)行系統(tǒng)的研究，不僅證實(shí)了復(fù)方丹參方多組分、多靶點(diǎn)治療心血管病假說(shuō)的科學(xué)性，而且為經(jīng)典處方的二次開(kāi)發(fā)提供了一種模式。本項(xiàng)工作將豐富現(xiàn)代藥物治療學(xué)，促進(jìn)方劑配伍的科學(xué)詮釋，開(kāi)拓中藥新藥創(chuàng)制新思路，構(gòu)建創(chuàng)新中藥的理論基礎(chǔ)。關(guān)鍵詞：復(fù)方丹參方藥效物質(zhì)作用機(jī)理配伍配比方劑是一個(gè)復(fù)雜體系，方劑作用的人體也是一個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)。面對(duì)雙重復(fù)雜系統(tǒng)，要想認(rèn)識(shí)它，必須將復(fù)雜系統(tǒng)中非線性規(guī)律部分降解為線性規(guī)律去研究，多個(gè)線性規(guī)律的綜合有助于復(fù)雜系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)，因此研究方劑必須遵循“復(fù)雜——簡(jiǎn)單——復(fù)雜”的原則，發(fā)揮自身的綜合優(yōu)

3、勢(shì)，保持中藥原方的配伍特點(diǎn)，同時(shí)借鑒西藥的“分析”方法，通過(guò)有效組分的配伍配比規(guī)律研究，最終構(gòu)建藥效組分基本清楚，作用靶點(diǎn)及原理基本清楚，高效低毒的現(xiàn)代中藥。作為藥典方，復(fù)方丹參的生產(chǎn)廠家較多，且沒(méi)有合理的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，制劑呈現(xiàn)多樣性。同時(shí)各種劑型使用丹參和三七不同的有效組分，導(dǎo)致了臨床療效差異，而且丹參、三七、冰片不同組分在心肌缺血病理環(huán)節(jié)中各自的作用亦不明確，影響了復(fù)方丹參方的作用發(fā)揮。我們以復(fù)方丹參為基礎(chǔ)方，進(jìn)行了藥效物質(zhì)、配伍配比及作用機(jī)理的研究。研究?jī)?nèi)容：1明確丹參、三七在全成分、有效組分層次的配

4、伍配比規(guī)律。7配伍配比是方劑的核心與靈魂所在，是中醫(yī)藥的特色和優(yōu)勢(shì)，它既不是簡(jiǎn)單的藥物作用在數(shù)量上的相加，也不是機(jī)械的毒副反應(yīng)的抵消，而是在辨證立法基礎(chǔ)上，以法統(tǒng)方，立方遣藥，有序組合而成的有制之師。1.1丹參、三七全成分的配伍配比規(guī)律研究【1，2】?jī)?yōu)選丹參/三七最佳配比是本項(xiàng)研究的主要內(nèi)容。在進(jìn)行飲片（全成分）層次配伍研究的同時(shí)，為組分配伍研究提供技術(shù)平臺(tái)和方法學(xué)基礎(chǔ)，為效應(yīng)明確小復(fù)方的二次開(kāi)發(fā)提供一種模式，同時(shí)為研制現(xiàn)代中藥提供科學(xué)依據(jù)。在整體水平上，應(yīng)用犬冠狀動(dòng)脈左前降支結(jié)扎法造成急性心肌缺血模型

5、，并與血流動(dòng)力學(xué)模型有機(jī)結(jié)合，著眼于全成分、整體動(dòng)物、多效應(yīng)指標(biāo)動(dòng)態(tài)觀察，建立了基線等比增減設(shè)計(jì)方法，對(duì)丹參/三七的不同比例：10/0、10/1、10/3、10/6、10/10、1/10、0/10進(jìn)行了多效應(yīng)比較藥效學(xué)研究。效應(yīng)評(píng)價(jià)指標(biāo)涉及到心外膜心電圖（Σ-ST、N-ST）、心肌組織缺血區(qū)范圍、心肌生化標(biāo)志物（cTnI、CK-MB）、冠脈血流量、心肌耗氧量、血流動(dòng)力學(xué)、一氧化氮、內(nèi)皮素、自由基等。結(jié)果表明：1.以丹參為主的藥對(duì)比例組，即10/6、10/3、10/1、10/0，有明顯改善犬心肌缺血的作用

6、，減輕由心外膜心電圖所標(biāo)測(cè)的心肌缺血程度，減少通過(guò)TTC染色所顯示的缺血區(qū)。2.以丹參為主的藥對(duì)比例組對(duì)心肌鈣蛋白的增高有明顯的抑制作用，反映了丹參對(duì)心血管的直接作用強(qiáng)于三七。這與心外膜心電圖、心肌染色所反映的結(jié)果基本一致。3.在對(duì)冠脈血流量有效增加的各組中，以丹參為主的藥組（10/0、10/3、10/6）作用較強(qiáng)。消心痛組在給藥后30min即發(fā)揮作用，但很快減弱；而中藥組（10/0、10/3、10/6）作用平穩(wěn)而持久、穩(wěn)中有升，遠(yuǎn)后效應(yīng)明顯。4.10/6、10/3兩組可以明顯改善左室收縮及舒張功能，增

7、加心輸出量及心臟指數(shù)，減少血管總外周阻力，而左室做功沒(méi)有明顯增加，心率、平均動(dòng)脈壓的波動(dòng)較小。5.0/10組（單純?nèi)撸┘却龠M(jìn)NO的釋放、保護(hù)SOD活性，又降低ET含量、減少M(fèi)DA的產(chǎn)生，表現(xiàn)出較強(qiáng)的生物效應(yīng)。在細(xì)胞水平上，應(yīng)用心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞（CMEC）模型，對(duì)丹參、三七的上述7種比例進(jìn)行了研究，其指標(biāo)涉及到MTT、LDH、NO、ET等。結(jié)果表明：1.在正常培養(yǎng)條件下，丹參可促進(jìn)CMEC增殖，三七反之，配比隨著丹參量的減少和三七量的加大增殖效果減弱；對(duì)于NO和ET均有降低趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.在

8、缺O(jiān)2損傷條件下，丹參促進(jìn)CMEC增殖，三七反之，配比在10∶1~10∶6范圍內(nèi)，隨三七量加大，促進(jìn)CMEC增殖趨勢(shì)明顯。而在10∶10~0∶10范圍內(nèi)，隨丹參量的減少，三七量的加大，CMEC7增殖趨勢(shì)減弱，各配比組均可顯著降低NO釋放（除10∶6P>0.05外均P<0.01），且有降低ET分泌水平的趨勢(shì)，而尤以10∶1和10∶6效果最佳。1.2丹酚酸B、丹參酮ⅡA組分配伍配比規(guī)律研究【3】丹參作為復(fù)方丹參方中的君藥，具有重要的藥理作用。丹