胚胎著床的子宮內(nèi)膜免疫學(xué)研究現(xiàn)狀與展望

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1、胚胎著床的子宮內(nèi)膜免疫學(xué)研究現(xiàn)狀與展望廣東醫(yī)學(xué)20—07~1旦旦笙墊鲞箜?1553?l爭j囊飯

2、塹_胚胎著床的子宮內(nèi)膜免疫學(xué)研究現(xiàn)狀與展望全松陳雷寧南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心(廣州510515)胚胎著床的過程極為復(fù)雜,包括定位,黏附和侵入三個階段.著床僅發(fā)生在一個極其有限的時間與空間范圍內(nèi)(即所謂的"著床窗"),需要子宮內(nèi)膜和胚胎準(zhǔn)確的同步化,相互作用和配合.不少專家認(rèn)為,在胚胎質(zhì)量良好的前提下,著床是妊娠獲得成功最關(guān)鍵的環(huán)節(jié),由于著床機(jī)制尚未充分闡明,人們對這一過程的具體細(xì)節(jié)依然知之甚少.長期以來,著床被認(rèn)為是卵巢激素依賴性的過程,動物試驗和激素替代治療在贈卵體外受精一胚胎

3、移植(IVF—ET)患者中成功應(yīng)用的經(jīng)驗表明…,內(nèi)分泌(尤其是卵巢分泌的性激素)環(huán)境直接影響胚胎質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性,并與孕中晚期的妊娠并發(fā)癥密切相關(guān).然而,隨著近年來生殖免疫學(xué)基礎(chǔ)理論和實驗技術(shù)的迅猛發(fā)展,越來越多的證據(jù)顯示著床過程必需依賴免疫細(xì)胞與免疫分子的充分參與和精細(xì)調(diào)節(jié).迄今為止,人類著床期的子宮內(nèi)膜局部免疫調(diào)節(jié)研究報道仍然較少,絕大多數(shù)研究集中在系統(tǒng)免疫機(jī)制上.為此,我們對近年來著床免疫學(xué)研究的主要進(jìn)展做一分析,并對未來可能的發(fā)展方向進(jìn)行展望.1子宮內(nèi)膜著床相關(guān)免疫機(jī)制1,l參與著床的免疫細(xì)胞及其功能子宮內(nèi)膜是胚胎正常著床的唯一場所,圍著床期子宮內(nèi)膜局部發(fā)生了復(fù)雜的神經(jīng)

4、一內(nèi)分泌一免疫程序化調(diào)節(jié),構(gòu)成精細(xì)的免疫微環(huán)境,這種變化在防止病原體感染的同時令子宮內(nèi)膜的接受性達(dá)到最大并與胚胎發(fā)育同步,以利于胚胎著床,而內(nèi)膜免疫細(xì)胞與細(xì)胞因子構(gòu)成了這種免疫微環(huán)境的主要物質(zhì)基礎(chǔ).1.1.1T細(xì)胞子宮內(nèi)膜中的T細(xì)胞主要分布于功能層,包含豐富的T細(xì)胞亞群.CIM+T細(xì)胞可按激活后分泌的細(xì)胞因子譜分為Thl型和Th2型兩個功能亞群,在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮截然不同的作用.卟1型細(xì)胞是細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)細(xì)胞,主要分泌IL一2,IFN一及TNF—B等細(xì)胞因子,參與細(xì)胞介導(dǎo)免疫,巨噬細(xì)胞及自然殺傷(NK)細(xì)胞活化,進(jìn)而損害著床與胚胎發(fā)育;Th2型細(xì)胞是體液免疫反應(yīng)細(xì)胞,主要分泌

5、IL一4,IL一6及IL一10等因子,有利于妊娠的建立與維持.大量的研究表明:正常妊娠是一種Th2偏移現(xiàn)象,即母體傾向于Th2型細(xì)胞及因子介導(dǎo)的體液免疫,避免半同種移植物——胚胎被母體免疫系統(tǒng)排斥與攻擊-2].盡管這一理論曾廣為人們所接受,但它卻不能解釋所有的妊娠成功現(xiàn)象,最具說服力的證據(jù)來自于單純T細(xì)胞缺陷小鼠可以正常妊娠,而NK細(xì)胞和T細(xì)胞聯(lián)合缺陷的小鼠著床處發(fā)生蛻膜水腫,腺體萎縮和血管閉塞,進(jìn)而導(dǎo)致流產(chǎn)或死胎….因此,越來越多的學(xué)者傾向于認(rèn)為,母胎界面最重要的免疫識別系統(tǒng)是NK細(xì)胞而不是T細(xì)胞.CD4,C1325T調(diào)節(jié)性淋巴細(xì)胞(CD4,CD25及Tr)是由日本學(xué)者Sakag

6、uchi在1995年首先報道的一類具有調(diào)節(jié)自身T細(xì)胞功能的T細(xì)胞亞群.Foxp3的活化表達(dá)是CD4,CD25及Tr生成及功能維持的特定標(biāo)志.越來越多的證據(jù)顯示,這類Tr在自身免疫耐受的維持中發(fā)揮重要作用;最近的研究提示它還可能在人類妊娠中扮演重要的角色,參與正常妊娠的維持,防止流產(chǎn)的發(fā)生,其機(jī)制包括抑制殺傷性T細(xì)胞,NK細(xì)胞的活性和分泌抑制性細(xì)胞因子.有學(xué)者預(yù)計,對CD4,CD25及Tr的系統(tǒng)研究從而開發(fā)相應(yīng)的細(xì)胞輸注技術(shù)治療反復(fù)自然流產(chǎn)和著床障礙是一可行途徑,相關(guān)動物試驗研究已經(jīng)取得振奮人?22的成果.1.1.2NK細(xì)胞子宮NK細(xì)胞(uNK)在諸多方面存在與外周血NK細(xì)胞的不同的

7、突出特點,這些特點很可能與生殖調(diào)節(jié)密切相關(guān),已成為目前生殖免疫學(xué)研究的熱點.現(xiàn)有的資料顯示,uNK主要由CD56,CD16和CD56,CD16兩種亞群組成,前者對胚胎具有免疫保護(hù)作用,后者具有免疫殺傷功能,兩者的相互配合可能與內(nèi)膜在最大程度上容受胚胎,防止滋養(yǎng)細(xì)胞過度侵入的功能中達(dá)到平衡.增殖期子宮內(nèi)膜中uNK并不占據(jù)優(yōu)勢,但在圍著床期uNK數(shù)量與比例迅速增加.實驗研究顯示,與胚胎著床密切相關(guān)的NK細(xì)胞功能包括:①細(xì)胞表面表達(dá)多種黏附分子如CD2,CD7,CD58,CD54和CD49d,以旁分泌和自分泌的形式分泌CSF一1,TNF一,IFN一,GM—CSF,TGF—B和LIF等細(xì)胞

8、因子,有助于胚胎植入,促進(jìn)絨毛發(fā)育和胎盤形成;②uNK與內(nèi)膜問質(zhì)細(xì)胞緊密相連,在觸發(fā)和維持蛻膜化過程中可能起主要作用.隨著研究的不斷進(jìn)展,人們越來越認(rèn)識到NK細(xì)胞在著床過程中發(fā)揮著T細(xì)胞無法比擬的重要功能.在不明原因不孕癥,反復(fù)自然流產(chǎn)和IVF—ET失敗的患者中?？蓹z出NK細(xì)胞數(shù)量和功能異常,包括圍著床期子宮內(nèi)膜及外周血CD56,CD16一及NK細(xì)胞數(shù)量下降,NK細(xì)胞激活標(biāo)志物CD69,CD161高表達(dá)].因此,有學(xué)者-6提出cD56,CD16一及NK及CD69,CD