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1、臨床藥代動力學概述(IntroductionofClinicalPharmacokinetics)臨床藥代動力學的概念藥代動力學的主要參數(shù)及含義新藥臨床藥代動力學研究一臨床藥代動力學的概念臨床藥物動力學(clinicpharmacokinetics)是應用動力學原理與數(shù)學模型，定量地描述藥物在人體內(nèi)（主要是患者體內(nèi)）的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)過程隨時間變化動態(tài)規(guī)律的一門學科。吸收藥物從用藥部位進入體循環(huán)的過程分布藥物進入體循環(huán)后向各個
2、組織、器官或體液轉(zhuǎn)運的過程代謝藥物在進入體循環(huán)后受腸道菌群或酶系統(tǒng)作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過程排泄藥物及其代謝物排出體外的過程靜脈注射口服血藥濃度時間T血藥濃度-時間曲線二藥代動力學的主要參數(shù)及含義AUC0??指藥物從零時間至所有原形藥物全部消除這一段時間的藥-時曲線下總面積，反映藥物進入血循環(huán)的總量藥-時曲線下面積（AUC）計算方法方法一：根據(jù)混雜參數(shù)A、B、?、?各值計算方法二：梯形面積法（trapezoidalrule）BloodDrugConcentration(mg/L)TimeAUC0??：以最小二乘法先求?，再按下式算出A
3、UC0??=AUC0?n+Cn/?總面積＝各間隔時間內(nèi)梯形面積和AUC0?n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+(1/2)(C2+C3)(t3-t2)+???????+(1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1)單位時間內(nèi)有多少毫升血中所含的藥物被清除，即單位時間消除的藥物表觀分布容積數(shù)，ml/min或L/h。正確估算藥物從體內(nèi)消除速度的唯一參數(shù)總清除率（CL,Totalbodyc1earance）半衰期（Half-Life）血漿藥物濃度或體內(nèi)藥物總量減少1/2所需時間，反映藥物消除過程。T1/2＝0.693/?分布容積（V
4、olumeofdistribution）假設藥物在體內(nèi)各組織和體液中均勻分布時，藥物分布所需要的空間，常以L/kg表示(?=CL/Vd)多劑量給藥重復給藥時，給藥時間間隔較小，第二次給藥前體內(nèi)藥物尚未完全消除，重復給藥后逐漸蓄積，隨著不斷給藥，體內(nèi)藥物量不斷增加，經(jīng)過一段時間達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，此時，血藥濃度在穩(wěn)態(tài)水平上下波動，藥物進入體內(nèi)的速率等于從體內(nèi)消除的速率。Css,max=F?D/?Vd(1-e-?τ)?Css,min=F?D?e-?τ/?Vd(1-e-?τ)?Css,avg(Cp)=AUCss/τ=(F?D/CL)/τDF
5、(%)=(Css,max-Css,min)/Css,avg×100%MTCMEC靜脈注射多次給藥血藥濃度-時間曲線多次靜脈注射給藥MTCMEC多次口服給藥（Multipledosing）口服多次給藥血藥濃度-時間曲線生物利用度指藥物吸收進人體循環(huán)血液的藥量與速度，是一種給藥劑量被吸收的分數(shù)。絕對生物利用度=AUC非靜脈注射/AUC靜脈注射相對生物利用度=AUC待測劑型/AUC已知最有效三新藥臨床藥代動力學研究(1)新藥Ⅰ期臨床藥代動力學研究單次給藥的藥代動力學研究多次給藥的藥代動力學研究進食對口服藥物藥代動力學影響研究藥物代謝產(chǎn)物的
6、藥代動力學研究藥物－藥物的藥代動力學相互作用研究健康志愿者藥代動力學研究通過新藥Ⅰ期臨床藥代動力學研究獲得藥物的主要藥代動力學參數(shù)：Tmax（實測值），Cmax（實測值），t1/2，對Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床研究的用藥方案提出建議。采樣點的確定一個完整的血藥濃度-時間曲線，應包括藥物各時相的采樣點，一般在吸收相至少需要2－3個采樣點，峰濃度附近至少需要3個采樣點，消除相至少需要3~5個采樣點。一般不少于11～12個采樣點。應有3～5個消除半衰期的時間，或采樣持續(xù)到血藥濃度為Cmax的1/10～1/20。生物等效性檢驗（testofbioeq
7、uivalence）適當設計試驗，當受試藥品與參比藥品在相同的試驗條件下，給受試者相同摩爾劑量藥時，其藥物活性成分或分子到達作用部位的速度與程度，沒有明顯不同。評價一種藥物的生物利用度和生物等效性，通常測定血藥濃度隨時間變化的曲線來觀察Cmax、tmax和計算AUC。保證藥物制劑的安全可靠性，特地規(guī)定藥物制劑的AUC、Tmax及Cmax應在參比品的80～120%范圍內(nèi)，稱為“等效性檢驗”。其中AUC等效反映了吸收數(shù)量相近，Tmax等效說明吸收速率相近，Cmax則與用藥安全性有關(guān)。評價絕對生物利用度或兩種藥品生物等效性試驗設計表分組第
8、1周期第2周期第1組AB第2組BA評價三種藥品生物等效性試驗設計表分組第1周期第2周期第3周期第1組ABC第2組BCA第3組CAB第4組ACB第5組CBA第6組BAC(2)新藥Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床藥代動力學研究肝功能損害患者的藥代動力學研
