免疫耐受ppt課件

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1、免疫耐受Immunetolerance本章要求掌握：免疫耐受的概念和特點(diǎn)。熟悉：免疫耐受的機(jī)制。了解：免疫耐受的形成及與臨床醫(yī)學(xué)的關(guān)系。免疫系統(tǒng)外來(lái)抗原免疫正應(yīng)答清除病原體自身抗原免疫不應(yīng)答或免疫負(fù)應(yīng)答不引起自身免疫病抗原特異性的T細(xì)胞與B細(xì)胞不能被激活不能產(chǎn)生特異免疫效應(yīng)細(xì)胞及(或)特異性抗體不能誘導(dǎo)產(chǎn)生正免疫應(yīng)答的現(xiàn)象Ag免疫耐受誘導(dǎo)免疫耐受形成的抗原稱為耐受原免疫耐受具有特異性：只對(duì)特定抗原不應(yīng)答,對(duì)不引起耐受的抗原,仍能進(jìn)行良好的免疫應(yīng)答。免疫抑制：使用免疫抑制劑非特異性第一節(jié)免疫耐受的形成及表現(xiàn)一、胚胎期及新生期

2、接觸抗原所致的免疫耐受1.胚胎期嵌合體形成的耐受Owen(1945)發(fā)現(xiàn)的異卵雙生胎牛，胎盤融合，形成血型嵌合體，出生后皮膚移植不排斥。二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受1、抗原因素⑴、抗原劑量過(guò)高或過(guò)低劑量抗原均可誘導(dǎo)耐受T細(xì)胞耐受易于誘導(dǎo)，所需抗原劑量低，耐受時(shí)間長(zhǎng)B細(xì)胞耐受所需抗原劑量高，耐受持續(xù)時(shí)間短抗原劑量過(guò)低不足以激活T、B細(xì)胞抗原劑量過(guò)高誘導(dǎo)應(yīng)答細(xì)胞凋亡或誘導(dǎo)抑制性T細(xì)胞活化⑵、抗原類型及劑型分子量小的抗原導(dǎo)致免疫耐受能力強(qiáng)可溶性抗原、非聚合的單體蛋白質(zhì)常為致耐原⑶、抗原免疫途徑口服或靜脈注入易致耐受易致耐受順序

3、：靜脈注射＞腹腔注射＞皮內(nèi)、皮下注射⑷、抗原持續(xù)存在自身抗原反復(fù)刺激，缺少共刺激信號(hào)⑸、抗原表位特點(diǎn)誘導(dǎo)Treg細(xì)胞活化的抗原表位⑹、抗原變異HIV：變異后產(chǎn)生模擬抗原，能與抗原識(shí)別受體結(jié)合，但不能產(chǎn)生第一信號(hào)。2、機(jī)體方面的因素遺傳背景（種屬和品系）靈長(zhǎng)類、有蹄類動(dòng)物誘導(dǎo)建立耐受性一般需要在胚胎期小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能誘導(dǎo)成功機(jī)體免疫狀態(tài)第二節(jié)免疫耐受機(jī)制一、中樞免疫耐受胚胎期及出生后T與B細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中,遇自身抗原所形成的耐受。二、外周免疫耐受在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴細(xì)胞遇到自身抗原或非自身抗原形成的耐

4、受。外周耐受機(jī)制：1、克隆清除及免疫忽視自身抗原應(yīng)答的T及B細(xì)胞克隆，不能均在胸腺/骨髓中被消除自身應(yīng)答細(xì)胞與相應(yīng)組織特異抗原并存，在正常情況下，不引起自身免疫病的發(fā)生——免疫忽視如自身抗原的濃度低→自身T細(xì)胞不足以活化自身抗原濃度高者,可經(jīng)APC提呈自身抗原，但這類未經(jīng)活化的APC共刺激分子表達(dá)低→自身T細(xì)胞凋亡——克隆清除病原體感染、自身抗原模擬→APC活化→共刺激分子表達(dá)→誘導(dǎo)自身免疫應(yīng)答（打破耐受）2、克隆無(wú)能及不活化iDC能提呈自身抗原，但不表達(dá)第二信號(hào)分子組織細(xì)胞能提呈自身抗原，但不表達(dá)第二信號(hào)分子自身反應(yīng)性T

5、細(xì)胞無(wú)能→易凋亡，被克隆清除部分克隆無(wú)能淋巴細(xì)胞仍能長(zhǎng)期存活，在IL-2提供下,可進(jìn)行克隆擴(kuò)增→自身免疫病3、免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用Treg——CD4+CD25+FoxP3+自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞——胸腺適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞——外周抑制CD4+T和CD8+T細(xì)胞的免疫應(yīng)答Treg↓→失去抑制→自身免疫病4、細(xì)胞因子的作用低濃度細(xì)胞因子→自身反應(yīng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞有限增殖高濃度細(xì)胞因子→自身反應(yīng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞大量增殖→自身免疫病5、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與免疫耐受T、B細(xì)胞的活化信號(hào)→經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑→最終活化轉(zhuǎn)錄因子→促進(jìn)相關(guān)基因表達(dá)，這一過(guò)程受

6、負(fù)性信號(hào)分子反饋調(diào)控。負(fù)性信號(hào)分子表達(dá)不足或缺陷→不能產(chǎn)生免疫耐受→自身免疫病6.免疫隔離部位的抗原生理?xiàng)l件下不致免疫應(yīng)答如胎盤：使遺傳有父親MHC分子的胎兒不被母體的免疫系統(tǒng)排斥。產(chǎn)生原因：生理屏障抑制性細(xì)胞因子的作用第三節(jié)免疫耐受與臨床（一）建立免疫耐受：移植，自身免疫病1、口服免疫原——誘導(dǎo)局部免疫應(yīng)答，抑制全身免疫應(yīng)答2、靜脈注射抗原——輸注同種異型血細(xì)胞3、移植骨髓或胸腺——建立正常免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)功能4、轉(zhuǎn)染基因——受體骨髓干細(xì)胞轉(zhuǎn)染同種異型基因5、脫敏治療——皮下多次注射小劑量變應(yīng)原,誘導(dǎo)IFN-γ及TGF-β產(chǎn)

7、生,促進(jìn)IgG產(chǎn)生。6、防止感染——減少/緩解自身免疫病7、誘導(dǎo)產(chǎn)生具有特異拮抗作用的調(diào)節(jié)性細(xì)胞，如EAE中抗Th1TCR獨(dú)特型的T細(xì)胞產(chǎn)生。8、自身抗原肽拮抗劑的使用——抑制自身抗原肽與TCR或BCR結(jié)合（二）打破免疫耐受：抗腫瘤，抗感染1、免疫原及免疫應(yīng)答分子用于腫瘤免疫治療腫瘤抗原疫苗給APC轉(zhuǎn)染第二信號(hào)基因2、抗免疫抑制分子及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞用于腫瘤免疫治療抗CTLA-4單抗，阻斷負(fù)調(diào)控CpG逆轉(zhuǎn)Treg抑制功能3、細(xì)胞因子及其抗體的合理使用IFN-γ誘導(dǎo)APC上調(diào)節(jié)器MHCII類分子腫瘤細(xì)胞常產(chǎn)生TGF-β，抗TGF

8、-β抗體4、多重抗感染措施，防止病原體產(chǎn)生抗原拮抗分子誘導(dǎo)免疫耐受形成的最佳時(shí)期是2002A．成年期B．幼年期C．老年期D．胚胎期E．青年期一存活多年的同種異體腎移植接受者的體內(nèi)雖有供體抗原表達(dá)卻未發(fā)生明顯的排斥反應(yīng)，其原因可能是2001A．受者的免疫細(xì)胞功能活躍B．移植物的免疫細(xì)胞功能活躍C．移植物已