腫瘤分子靶向治療

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1、腫瘤的分子靶向治療進(jìn)展第一節(jié)腫瘤分子靶向治療概述分子靶向治療是現(xiàn)代腫瘤治療的突破性進(jìn)展，代表了腫瘤生物治療的最新發(fā)展方向。靶向治療分為三個(gè)層次：器官靶向，細(xì)胞靶向，分子靶向。分子靶向是靶向治療中特異性最高的層次，針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)某一蛋白質(zhì)部分，某一核苷酸片斷，或某一基因產(chǎn)物進(jìn)行的治療。一、腫瘤分子靶向治療的定義及特點(diǎn)腫瘤分子靶向治療是指在腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué)基礎(chǔ)上，利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn)，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、靶體等達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡寞煼?。分子靶向治療以病變?xì)胞為靶點(diǎn)的治療，相對(duì)于手

2、術(shù)、放化療等傳統(tǒng)治療手段更具有“治本”功效。特點(diǎn)：具有較好的分子選擇性，能高效并選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞，減少對(duì)正常組織的損傷，這正是傳統(tǒng)化療藥無(wú)難以實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。二、腫瘤分子靶向治療的發(fā)展分子靶向治療在臨床治療學(xué)中地位的確立源于20世紀(jì)80年代以來的重大進(jìn)展，包括：對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞生物學(xué)與分子生物學(xué)的深入了解；DNA重組技術(shù)的進(jìn)展；雜交瘤技術(shù)的廣泛應(yīng)用；體外大容量細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的成功；計(jì)算機(jī)控制的生產(chǎn)工藝和純化等。2000年人類基因組計(jì)劃的突破，成為在分子水平上理解機(jī)體器官以及分析與操縱DNA分子的又一新里程碑，與之相應(yīng)發(fā)展并衍生

3、出一系列現(xiàn)代生物學(xué)前沿技術(shù)如基因組學(xué)技術(shù)、蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)、生物信息學(xué)技術(shù)和生物芯片技術(shù)。1997年11月美國(guó)FDA批準(zhǔn)Rituximab用于治療某些NHL，真正揭開了腫瘤分子靶向治療的序幕。此后經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床的腫瘤分子靶向制劑已有十?dāng)?shù)種，取得了較好的社會(huì)與經(jīng)濟(jì)效益。三、腫瘤分子靶向治療策略1.尋找新的分子靶點(diǎn)包括癌基因、抑癌基因、生長(zhǎng)因子及其受體、腫瘤血管生成因子、蛋白激酶及信號(hào)傳導(dǎo)通路，法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶、端粒及端粒酶、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶、泛素化途徑調(diào)控因子、DNA引物酶、組蛋白去乙?；傅取D1部分靶點(diǎn)作用機(jī)制2.設(shè)計(jì)理

4、想的靶向抗腫瘤藥物開發(fā)一個(gè)成功的分子靶向抗腫瘤藥物應(yīng)從以下幾方面考慮：與靶分子高特異結(jié)合；與靶分子結(jié)合時(shí)呈高親合力；分子量小的靶向分子更容易在瘤組織內(nèi)通透；穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，有利于延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期；與治療對(duì)象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應(yīng)等。3.分子靶向治療前的尋靶工作分子靶向治療的實(shí)施首先需通過免疫組化（IHC）和熒光原位雜交（FISH）等技術(shù)正確地尋找分子靶標(biāo)。由于腫瘤的復(fù)雜性，并不是同一種腫瘤可能有相同異常靶點(diǎn)，必須先檢測(cè)后治療，做到“有的放矢”。4.個(gè)體化治療根據(jù)具體病人的預(yù)期壽命、治療耐受性、期望

5、生活質(zhì)量、患者本人的愿望和腫瘤的異質(zhì)性等來設(shè)計(jì)具體的多學(xué)科綜合治療方案。使用分子靶向藥物個(gè)體化治療的幾點(diǎn)補(bǔ)充：按每一例患者的基因序列和蛋白質(zhì)功能信息，確定與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的分子靶點(diǎn)，選擇對(duì)患者最佳的分子靶向藥物與循證醫(yī)學(xué)相結(jié)合精心設(shè)計(jì)和優(yōu)化治療方案綜合治療是關(guān)鍵：由于大部分分子靶向藥物僅是使腫瘤處于控制狀態(tài)，并不根治腫瘤，就要求靶向藥物必須聯(lián)合其他療法，提高療效。5.科學(xué)評(píng)價(jià)分子靶向治療的療效，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床用藥目前主要通過FDG-PET/CT、CT、MRI、腫瘤標(biāo)志物等檢查方法評(píng)價(jià)療效與預(yù)后。應(yīng)以延長(zhǎng)腫瘤患者生存期和提高

6、生活質(zhì)量為金標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)上述檢測(cè)技術(shù)的檢測(cè)結(jié)果，不斷調(diào)整和探索更趨合理的劑量、程序和組合。四、腫瘤分子靶向藥物簡(jiǎn)介分子靶向治療藥物按藥物本身的特點(diǎn)和性質(zhì)分為兩類:單克隆抗體類:Rituximab(美羅華)、Herceptin(赫賽汀)、IMC-C225(愛必妥)和Avastin等;小分子化合物類:Glivec(STI571，格列衛(wèi))、ZD1839(Iressa)、OSI774(Tarceva)等。美羅華（rituximab）是第一個(gè)治療CD20+的B細(xì)胞性惡性淋巴瘤有效、安全的單克隆抗體。對(duì)化療失敗或復(fù)發(fā)患者，有效率達(dá)48%。它通過

7、Fc段調(diào)動(dòng)宿主免疫活性細(xì)胞，誘導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用來殺傷腫瘤，其作用與細(xì)胞周期無(wú)關(guān)。體外研究中還顯示有誘導(dǎo)凋亡的作用。Herceptin(Trastuzumab)是將人IgG1的穩(wěn)定區(qū)和針對(duì)Her-2受體胞外區(qū)的鼠源單克隆抗體的抗原決定簇嵌合在一起的人源化單克隆抗體，主要針對(duì)HER-2/neu表達(dá)的乳癌細(xì)胞。Herceptin與Her-2受體結(jié)合后干擾后者的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增生；在人體內(nèi)誘導(dǎo)針對(duì)腫瘤細(xì)胞的抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)。還能

8、誘導(dǎo)ADCC殺傷活性。Herceptin對(duì)放化療失敗的乳癌仍有較好的臨床效果。有研究顯示用Tra-stuzumab治療可致P27KIP1和Rb相關(guān)蛋白P130產(chǎn)生，它們反過來又極大的減少了經(jīng)歷S期細(xì)胞的數(shù)目，下調(diào)了HER2受體的表達(dá)，抑制了腫瘤的生