chap6 gpi蛋白

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1、第五章糖基磷脂酰肌醇化蛋白及有關(guān)糖復(fù)合物蛋白質(zhì)錨定在膜表面的新方式還記得脂筏嗎？——膜蛋白的引渡船脂筏的組成成分脂筏（lipidraft）是質(zhì)膜上富含鞘糖脂、GPI蛋白和膽固醇的微結(jié)構(gòu)域（microdomain）。蛋白質(zhì)與膜表面的結(jié)合方式1,2：整合蛋白3,4：錨定蛋白5,6：外周蛋白糖基磷脂酰肌醇化蛋白一類由蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和糖鏈三者共價(jià)結(jié)合的復(fù)雜的糖復(fù)合物——糖基磷脂酰肌醇(glycosylphosphatidylinositol,GPI)化蛋白。GPI蛋白的分布1985年以錐蟲表面抗原為例闡明其結(jié)構(gòu)GPI蛋白廣泛存在于真核生物，包

2、括原生動(dòng)物、酵母、粘菌、無脊椎動(dòng)物等以及哺乳動(dòng)物的血液、肝、腎、胎盤和腦等組織。目前已發(fā)現(xiàn)近百種GPI蛋白，包括多種水解酶、細(xì)胞粘附分子、哺乳動(dòng)物細(xì)胞表面抗原和受體、原蟲抗原、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白、朊病毒等。GPI化蛋白的種類和分布舉例補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白類粘附分子類酶類許多細(xì)胞和非造血細(xì)胞反應(yīng)性溶血膜抑制物(CD59)許多細(xì)胞和非造血細(xì)胞衰變加速因子（CD55,DAF)神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)粘附因子許多造血細(xì)胞CD58(LFA-3)哺乳動(dòng)物組織5`-核苷酸酶人及羊紅細(xì)胞、電鰻電器管乙酰膽堿酯酶胎盤、腸等哺乳動(dòng)物組織堿性磷酸酶GPI化蛋白的基本結(jié)構(gòu)

3、蛋白質(zhì)：C末端殘基與GPI錨相連，通常為Gly、Ala、Ser、Cys、Asp、Asn。有些本身是糖蛋白。磷酸乙醇胺橋糖鏈:接在肌醇磷酸的6位共有的四糖結(jié)構(gòu)：Man-Man-Man-GlcN肌醇磷酸插入脂雙層內(nèi)的長脂肪鏈：脂酰甘油或甘油醚；極個(gè)別被神經(jīng)酰胺取代。GPI錨GPI化蛋白的結(jié)構(gòu)要點(diǎn)結(jié)構(gòu)組成脂肪鏈與甘油的連接方式糖鏈的修飾變化糖鏈與肽鏈的連接極個(gè)別脂酰甘油被Ceramide代替其它GPI有關(guān)糖復(fù)合物存在于一些寄生性原蟲表面：脂肽磷酸聚糖(LPPG)糖肌醇磷酸聚糖(GIPL)脂磷酸聚糖(LPG)糖基磷脂酰肌醇蛋白聚糖(glyp

4、ican)三種致命的原蟲布氏錐蟲（Trypanosomabrucei）引起的非洲昏睡病在撒哈拉以南的非洲地區(qū)每年感染５０萬人，如果得不到及時(shí)治療，往往會“殺人于昏睡之中”?？菔襄F蟲（Trypanosomacruzi）引起南美錐蟲病，它由錐蝽叮咬人后排泄的糞便傳播，在拉美地區(qū)每年導(dǎo)致５萬人死亡。碩大利什曼原蟲（Leishmaniamajor）引起的黑熱病蔓延５大洲、８０多個(gè)國家，是公共衛(wèi)生的嚴(yán)重威脅。錐蟲(Trypanosomes)和昏睡癥(SleepingSickness)非洲昏睡病錐蟲寄生之謎錐蟲本身對抗體和補(bǔ)體高度敏感它們卻生活

5、在布滿免疫細(xì)胞的血液系統(tǒng)它們可引發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)然而他們可以在同一宿主體內(nèi)繁殖生活一年或更長，直至宿主死亡theGPIanchorGPI錨的加工是在翻譯后立即添加的蛋白質(zhì)的C端疏水區(qū)作為信號肽，可被切除然后以轉(zhuǎn)肽反應(yīng)被糖脂取代，形成GPI化蛋白錐蟲表面的抗原變化GPI錨可在錐蟲表面形成高度密集的排列錐蟲表面于是形成由可變表面糖蛋白（VariantSurfaceGlycoproteins,VSGs）組成的致密外殼這種外殼與利氏曼原蟲表面的脂磷（酸）聚糖相當(dāng)錐蟲的基因組與VSG錐蟲為單細(xì)胞真核生物，其染色體為二倍體。布氏錐蟲含有100個(gè)

6、小染色體和20個(gè)較大染色體，編碼VSG的基因在各種染色體上都有。錐蟲基因組中的6-10%編碼VSGs(morethan1000genes)根據(jù)在染色體上的位置分為內(nèi)部VSG基因和端粒VSG基因，VSG基因的表達(dá)總是在端粒的表達(dá)位點(diǎn)（Expressionsite,ES）上進(jìn)行。表達(dá)位點(diǎn)有多個(gè)，但一定時(shí)期只激活一個(gè)。在特定時(shí)期只有一種VSG基因表達(dá)，而其他999種都被關(guān)閉VSG基因表達(dá)的轉(zhuǎn)換以很低幾率發(fā)生，如果宿主產(chǎn)生了對前一種VSG的抗體，則新的表達(dá)型就會迅速擴(kuò)增起來Whatistheadvantageofexpressingasin

7、gleVSG?Howisexpressioncontrolled?Whatmechanismscanyouthinkofbywhichacellcouldcontrolgeneexpressionandproteinabundance?Antigenicvariation所有的VSGs都是65kDa的GPI蛋白，在細(xì)胞表面呈二聚體蛋白的外端高度可變，但Cys的位置保守其他非可變蛋白如轉(zhuǎn)鐵蛋白受體或己糖轉(zhuǎn)運(yùn)體隱藏在表面外殼內(nèi)部Antigenicvariation錐蟲基因組中有1000個(gè)基因編碼表面抗原但每個(gè)特定時(shí)期只有一個(gè)VSG基因被

8、表達(dá)啟動(dòng)子調(diào)節(jié)？基因的位置？其他機(jī)制？轉(zhuǎn)座效應(yīng)TranspositionofVSGgenesoccursbyintra-orintermolecularrecombinationThisexplainsswitchingbutnotr