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1、原發(fā)性膽汁性肝硬化的治療進展臨床肝膽病雜志?2014-01-02?發(fā)表評論?分享作者?內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)秦華白石山原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)初期起病隱匿，無明顯臨床表現(xiàn)及陽性體征，早期彩超和膽管造影顯示膽管正常。隨著病情的進展，臨床癥狀主要表現(xiàn)為皮膚黃疸進行性加重，伴有肝大、出現(xiàn)黃瘤，化驗顯示肝功能異常，病變主要為肝內(nèi)細(xì)小膽管的慢性非化膿性破壞性炎癥，有長期持續(xù)性肝內(nèi)膽汁淤積，最終演變?yōu)楦斡不?。病理結(jié)果顯示肝內(nèi)小膽管損壞伴匯管區(qū)炎癥、膽汁淤積和肝纖維化。隨著對本病認(rèn)識不斷提高和自身抗體尤其是抗線粒體抗體/抗線粒體抗體M2亞型(
2、AMA/AMA—M2)檢查的普遍推廣，PBC病例逐漸增多。雖然針對PBC特異性指標(biāo)抗線粒體抗體M2亞型診斷率達到95％以上，但因該病發(fā)病隱匿，確診時患者病情往往已發(fā)展到一定程度，故早期確診、及時治療對提高PBC患者遠(yuǎn)期生存率具有重要意義。本病尚無特異性治療，晚期患者肝移植是最有效的治療方法，但供肝來源困難限制了臨床應(yīng)用，本文就近5年來PBC的治療進展作簡要綜述。??1?PBC治療現(xiàn)狀?PBC的治療主要包括針對膽汁淤積的熊去氧膽酸(UD-CA)、針對免疫異常發(fā)病機制的糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑以及針對瘙癢癥狀、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥的對
3、癥治療，終末期患者肝移植是唯一有效洽療。目前UDCA已成為PBC治療的一線藥物，并已被美國FDA批準(zhǔn)。UDCA是一種親水性膽酸，常用劑量為13-15mg?d-1?kg-1，建議長期使用。UDCA的作用機制包括：(1)拮抗疏水性膽汁酸的細(xì)胞毒性作用，保護膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞。(2)促進內(nèi)源性膽汁酸的排泌并抑制其吸收，從而降低內(nèi)源性膽汁酸的濃度，UDCA可以增強肝細(xì)胞的分泌能力，促進膽汁酸向膽小管排泌，還競爭性抑制膽汁酸在回腸的重吸收。(3)抑制肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞凋亡，可能是通過抑制肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞線粒體膜的通透性增加以及激活表皮生長
4、因子受體和促分裂原活化蛋白激酶而誘導(dǎo)肝細(xì)胞的生存信號。(4)免疫調(diào)節(jié)作用，UDCA可抑制PBC患者肝細(xì)胞膜和膽管上皮主要組織相容性抗原的過度表達；抑制外周血單核細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞受刺激后抗體的產(chǎn)生；抑制白細(xì)胞介素IL-2、IL-4、腫瘤壞死因子和干擾素的產(chǎn)生，提高IL-10、IL-12水平；以及直接與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。UDCA早期應(yīng)用可改善肝功能、延緩組織學(xué)進展、提高生存質(zhì)量、延長生存期及延緩行肝移植的時間。所有病例不論臨床分期處于早期或中晚期，均采用UDCA治療。對于UDCA應(yīng)答不佳或病情復(fù)雜影響UDCA療
5、效的PBC患者，即所謂的難治性PBC，治療上應(yīng)根據(jù)個體情況權(quán)衡利弊，調(diào)整治療方案。??2?UDCA應(yīng)答不佳或病情復(fù)雜影響UDCA療效的PBC患者的治療?2.1皮質(zhì)類激素??以布地奈德為代表的第二代腎上腺皮質(zhì)激素比第一代的不良反應(yīng)減少。2009年歐洲肝病學(xué)會對于膽汁淤積陛肝病的診治指南中建議，對無肝硬化(組織學(xué)分期1～3期)的PBC患者給予UDCA聯(lián)合布地奈德6～9mg/d治療。Chazouilleres等對7例UDCA聯(lián)合布地奈德治療的患者進行了3a隨訪，發(fā)現(xiàn)有6例出現(xiàn)生化學(xué)應(yīng)答且組織學(xué)無進展。但Angulo等對22例UDC
6、A治療應(yīng)答不佳的的PBC患者聯(lián)合口服布地奈德1a的研究結(jié)果顯示，所有患者雖出現(xiàn)一過性膽紅素降低，但Mayo風(fēng)險評分顯著增高，而且骨質(zhì)疏松程度加重。臨床上亟須對此方法及其它聯(lián)合治療方案進一步研究。??2.2免疫調(diào)節(jié)劑??以甲氨蝶呤(methotrxate，MTX)為代表的免疫調(diào)節(jié)劑，具有抑制淋巴細(xì)胞增生，抑制中性粒細(xì)胞產(chǎn)生粒細(xì)胞趨化因子和單核細(xì)胞趨化因子等作用。Kaplan等研究顯示，對UDCA應(yīng)答不佳的PBC聯(lián)合MTX治療，患者臨床表現(xiàn)、生物化學(xué)指標(biāo)以及肝纖維化等均有改善。但Bach等對110例PBC聯(lián)合MTX治療，認(rèn)為MT
7、X并不能預(yù)防疾病進展。故其遠(yuǎn)期療效還須進一步隨訪。??2.3纖維酸衍生物?纖維酸衍生物是通過提高甘油三酯酶的活性，增進脂蛋白中的甘油三酯氧化降解及細(xì)胞內(nèi)的低密度脂蛋白分解代謝，因此能降低低密度脂蛋白、膽固醇、血清總膽固醇和甘油三酯的濃度，升高高密度脂蛋白，抗血小板聚集、降低血黏度和抗血栓作用。主要代表物為苯扎貝特、非諾貝特等貝特類降脂藥。??苯扎貝特是一種廣泛使用的降血脂劑，是已知的過氧化物酶體增殖物激活受體PPARα。當(dāng)使用UDCA單藥治療效果不佳時，聯(lián)合苯扎貝特或非諾貝特可以有效改善PBC患者的肝臟生化指標(biāo)及組織學(xué)改變。
8、纖維酸衍生物治療PBC的機制，通過PPARα的激活，下調(diào)膽固醇7α-羥化酶所涉及的酶的合成。貝特類降脂藥聯(lián)合UDCA很有可能成為治療UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者，尤其是合并脂肪肝患者的有效療法。??2.4法尼酯衍生物x受體(FXR)??FXR代表物6-乙基鵝去氧膽酸和INT-747。6-乙
