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1、Fgf4信號通路在早期胚胎發(fā)育過程中的作用鄒敏江一平（福建醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院350004）【中圖分類號】R715.5【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號】1672-5085（2012）15-0017-02囊胚.的形成，內(nèi)細(xì)胞團(tuán)¬（innercellmassJCM）及滋養(yǎng)外胚層（Trophectoderm,TE）的形成是胚胎的第一次分化事件，而第一次的細(xì)胞命運(yùn)決定則是大約在32-細(xì)胞階段才確定的。在囊胚形成的過程中參與細(xì)胞命運(yùn)決定的可能轉(zhuǎn)錄因子有Fgf4（成纖維細(xì)胞生松因了?4，F(xiàn)ibroblastGrowthFactor4）、Fgfr2（FibroblastGrowthFactorrecep
2、tor2,成纖維細(xì)胞生長因子受體2）、Cdx2（caudalhomeoboxTranscriptionFactor2,尾型同源盒轉(zhuǎn)錄因子2）、Tead4（TEA域家族成員4,TEAdomainfamilymember4）、Sox2（SRYsex-determiningregion丫box2）、Oct4（Octamer-4,OCT3/Pou5fl）等。木文主要綜述FGF4信號通路有關(guān)的一系列因子在這一過程中的作用的研究進(jìn)展。MurohashiM等人提出在早期胚胎FGF4信號通路中各因子相繼產(chǎn)生作用，它們之間的可能的關(guān)系為FGF4-FGFR2-FRS2a（FGFR2的底物）-ERK（促分裂原激
3、活的蛋白激酶）-Cdx2,而Fgf4的表達(dá)受到Sox2/Oct4的協(xié)調(diào)調(diào)控表達(dá),因此可以改為Sox2/Oct4-FGF4-FGFR2-FRS2a-ERK-Cdx2.1Oct4（Octamer-4,OCT3/Pou5fl）Oct4是一個(gè)POU結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子，在囊胚，于內(nèi)細(xì)胞團(tuán)中強(qiáng)烈表達(dá)，為內(nèi)細(xì)胞團(tuán)的標(biāo)志基因。Oct4突變的胚胎能夠形成完整的滋養(yǎng)層上皮，并且具有誘導(dǎo)子宮蛻膜化的功能，即滋養(yǎng)層分化的啟動(dòng)及功能在Oct4缺失的胚胎的損傷較小。體外培養(yǎng)野生型、Oct4突變雜合子、Oct4突變純合子囊胚發(fā)現(xiàn)所有的胚胎均能形成滋養(yǎng)層巨細(xì)胞似是僅僅野生型、雜合子囊胚能形成內(nèi)細(xì)胞源性細(xì)胞，Oct4突變的純合
4、子卻不能形成內(nèi)細(xì)胞源性細(xì)胞而僅僅能形成滋養(yǎng)層巨細(xì)胞。由此說明Oct4是內(nèi)細(xì)胞團(tuán)形成所必須。同時(shí)Oct4也充當(dāng)了阻止胚胎干細(xì)胞分化的“門衛(wèi)”的角色，人為的抑制Oct4的活性，胚胎干細(xì)胞將向滋養(yǎng)外胚層細(xì)胞分化。1Cdx2(caudalhomeoboxTranscriptionFactor2,尾型同源盒轉(zhuǎn)錄因子2)對于小鼠來說，Cdx2和Oct4是一對相反的基因，Cdx2的表達(dá)必將會(huì)抑制Oct4的表達(dá)。然而對于其他物種這種關(guān)系卻未必成立，本文綜述的這些因子的作用若非另外說明均為針對小鼠的研宄所得出。Cdx2在3.5dpc的胚在滋養(yǎng)外胚層中表達(dá)，而在內(nèi)細(xì)胞中不表達(dá)。分析Cdx2(-/-)胚發(fā)現(xiàn)最初
5、的極化的上皮樣改變的啟動(dòng)是完整的，只是不能在晚期囊胚階段保持。滋養(yǎng)外胚層的艽他標(biāo)志基因Eomes、Fgfr2仍然表達(dá)，但是Eomes的表達(dá)水平顯著降低。Oct4和Nanog在Cdx2(-/-)囊胚的所有細(xì)胞中表達(dá)，正常情況下囊胚中這兩個(gè)因子僅在內(nèi)細(xì)胞團(tuán)中表達(dá)。因此可以說Cdx2不僅是滋養(yǎng)外胚層維持所必須的，也是滋養(yǎng)層細(xì)胞中抑制Oct4細(xì)胞所必須的。2Eomes(Eomesodermin)Eomes是一個(gè)T盒基因編碼一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子家族，該家族基因均脊一個(gè)進(jìn)化的保守DNA序列。在胚胎的發(fā)育過程中第一次的表達(dá)是在滋養(yǎng)層細(xì)胞中檢測到。無法產(chǎn)出突變純合子，形態(tài)學(xué)分析6.0到7.5dpcEomes突變的
6、純合子胚胎，胚胎被阻滯在植入后不久，可能是由于滋養(yǎng)層細(xì)胞的缺陷引起的。Eomes缺失后Cdx2、Fgfr2仍然表達(dá)，但是Cdx2(-/-)胚Eomes的表達(dá)顯著減少。因此Eomes基因是Cdx2的潛在靶基因。3Tead4(TEA域家族成員4，TEAdomainfamilymember4)Tead4的表達(dá)在2-細(xì)胞階段開始，在8-細(xì)胞到致密胚階段達(dá)到高峰，在囊胚階段下降。Tead4缺陷的胚胎會(huì)發(fā)育通過8-細(xì)胞及致密胚階段而不能形成囊胚腔。在囊胚，Tead4普遍表達(dá)，Tead4(-/-)無法發(fā)育為囊胚。在Tead4(-/-)胚Cdx2在致密胚階段檢測到有微弱的表達(dá)，但是在之后的階段卻沒有表達(dá)，
7、Fgfr2仍然表達(dá)，Oct4、Nanog在所冇的卵裂球均表達(dá)。因此Tead4是早期滋養(yǎng)外胚層發(fā)育特異性需要的轉(zhuǎn)錄因子，也是Cdx2表達(dá)所需的，可能為Cdx2的上游基因。4Sox2(SRY—sex-determiningregionYbox2)Sox2基因在胚胎發(fā)生的整個(gè)階段表達(dá)，編碼一類HMG(highmobilitygroup)盒蛋白，這些蛋白作為轉(zhuǎn)錄因子和染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)組分而對細(xì)胞的命運(yùn)進(jìn)行調(diào)節(jié)。Sox2最重要的作用通
