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1、阿利吉侖是近年來合成的第一個口服、非肽類、直接腎素抑制劑。相對分子質(zhì)量為609.8(游離堿為551.8)，理化性質(zhì)穩(wěn)定，水溶性高，半富馬酸鹽為白色或類黃色結(jié)晶性粉末。2007年3月6日抗高血壓藥阿利吉侖(商品名：Tekturna)被美國食品藥品監(jiān)齊管理局(FDA)批準上市。市場上出售的Tektuma為含阿利吉侖游離堿150mg和300mg的薄膜衣片。目前，國內(nèi)外文獻對阿利吉侖已有大量的介紹，現(xiàn)將腎素抑制劑阿利吉侖抗高血壓的臨床試驗、臨床評價、不良反應和注意事項等綜述如下。1阿利吉侖的作用機制腎素(renin)是腎小球旁器分泌的一種蛋白水解酶，最初以無活性的酶原形式分泌，稱腎素
2、原(pmrcnin)(含40f)個氨基酸殘基)，其后轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘哪I素(含340個氨基酸殘基)。腎素能水解血管緊張素原(angiotensinogen,Ang叫生成血管緊張素I(angiotensinI,AngI);AngI在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的催化下轉(zhuǎn)變成有活性血管緊張素II(angiotensinII,AnglI)。0前皆素血管緊張素系統(tǒng)(renin2angiotensinsystem,RAS)阻斷劑治療高血壓的機制是從以下3個位點進行阻斷：①腎素抑制劑可減少AngN向AngI的轉(zhuǎn)化；②血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)減少AngII的產(chǎn)生；③血管緊張素受體阻斷劑
3、(ARB)阯斷AngII的生物學活性。由于阯斷機制不同，ACEI和ARB均可以使血漿特素活性(plasmareninactivity,PRA)升高，而腎素抑制劑可以插入腎素分子結(jié)構(gòu)兩端中間的裂隙而肌斷了腎素酶活性，從而抑制腎素，降低PRA，使AngI和AngII的水平下降。盡管ARB和ACEI類藥物阻斷了AngII的生成和起效，侃PRA代償反應性升高，導致了RAS的持續(xù)激活效應。大量實驗表明腎素抑制劑與ARB或ACEI合用，可以抑制這一效應，優(yōu)于單一用藥。2007年3月6日諾華(Novartis)公司宣布，他們收到了美國FDA對其申報的成人抗高血壓藥阿利吉侖(aliskire
4、n)的批準文件，并同意以商品名Tekturna上市。據(jù)估計其一年的銷售額可達10億美元。國內(nèi)對阿利吉侖己有綜述[1]和介紹[2]，重SZ之處筆者不予贅述。僅就近2年的文獻，評述該藥治療高血壓的現(xiàn)狀。為了治療高血壓，50年來人們一直在制備和純化多肽類的腎素抑制劑，但肽類不穩(wěn)定，故臨床效果不佳。至今，隨著分子生物學的發(fā)展，根據(jù)構(gòu)效關系的理論合成了第一個口服有效，相對分子質(zhì)量小，理化性質(zhì)穩(wěn)定的非肽類直接腎素抑制劑阿利吉侖[3]。阿利吉侖半富馬酸鹽為白色或類黃色結(jié)晶性粉末，相對分子質(zhì)量60918(游離堿為55118),溶于磷酸緩沖液和n2辛醇，在水屮的溶解度屬于生物藥劑學分類系統(tǒng)(B
5、CS)中的高溶解性(highlysolu2ble),即指本品最高劑量可以溶解于彡250mLpH為1至715的水中。市場上出售的Tektuma為含阿利吉侖游離堿150和300mg的薄膜衣片。其片劑所用的輔料包括下列成分：膠性二氧化硅，交聯(lián)PVP,輕丙中纖維素(hypromel-1osc)，氧化鐵著色劑，硬脂酸鎂，微晶纖維素，聚乙二醇，聚維酮(povidone),滑石粉和二氧化駄[4]O1藥理學H1藥效學目前可從3個位點阻斷腎素2血管緊張素2醛固酮系統(tǒng)(RAAS):首先是腎素抑制劑如阿利吉侖，它可以減少血管緊張素原向無活性的十肽血管緊張素I(AngI)的轉(zhuǎn)化；其次是血管緊張素轉(zhuǎn)換
6、酶抑制劑(ACEI)減少有活性的八肽血管緊張素II(AngII)的產(chǎn)生；第三就是ATI受體阻斷劑(ARB)阻斷AngII的生物學活性。以上個位點中每個環(huán)節(jié)都可以產(chǎn)生降低血壓的作川。由于抗高血壓藥阻斷RAAS的機制不同，ACEI和ARB均可以使血漿腎素活性(PRA)升高，而阿利吉侖可以插入腎素分子結(jié)構(gòu)兩端屮間的裂隙而阻斷了腎素酶活性，從而抑制腎素，降低PRA，使AngI和AngII的水平下降[3]O112藥動學[4]阿利吉侖較難吸收(生物利用度約215%),有蓄積，半袞期為24?48h，約7?8d達到穩(wěn)態(tài)血濃度。po后，阿利吉侖1?3h達到峰濃度，當食用高脂肪餐吋，平均AUC和
7、Pmax可分別減少71%和85%。阿利吉侖的代謝和消除報道不一致：有報道[4]主要代謝阿利吉侖的酶是CYP3A4,口服吸收藥物劑S:的1/4以原型自尿中排出；也有報道[2]阿利吉侖經(jīng)非細胞色素P450代謝，幾乎完全由糞便排泄(9019%),經(jīng)尿液冋收僅016%。2臨床試驗[4]211單用阿利吉侖治療對2730例患者，給予阿利吉侖的劑量為75?600mg;安慰劑對照組為1231例患者。結(jié)果表明，在用藥治療的2周內(nèi)，血壓下降者占85%?90%;所有病例在劑量為150?300mg時就4以觀察到療效；連續(xù)使用阿
