激素類藥物課件

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1、第十一章激素類藥物hormonedrugs人民衛(wèi)生出版社第十一章激素類藥物hormonedrugs第二節(jié)肽類激素類藥物第三節(jié)　甾體激素1.3.第一節(jié)前列腺素類藥物2.簡(jiǎn)介激素（荷爾蒙）是由內(nèi)分泌腺或內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一類高效生物活性物質(zhì)，它直接進(jìn)入血液或淋巴液到達(dá)靶部位而起作用。一種激素只能作用于某一或某些特定的器官或組織，稱為靶器官或靶組織。在這些器官或組織中存在著接受激素信息的蛋白質(zhì)，即激素受體。激素通過(guò)與受體結(jié)合而產(chǎn)生生理作用。激素具有調(diào)節(jié)機(jī)體的新陳代謝、生長(zhǎng)發(fā)育、神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)、生殖等重要生命活動(dòng)的作用。激素的活性非常高，一些激素在血液中的濃度僅為10-10m

2、ol/L，就能檢測(cè)出較為明顯的生理活性。在體內(nèi)通過(guò)酶的作用而代謝失活。只有結(jié)構(gòu)、作用、合成和代謝的研究非常清楚，性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定，有治療價(jià)值且能工業(yè)生產(chǎn)的激素，才能作為藥用。過(guò)多：巨人癥過(guò)少：侏儒癥過(guò)多：低血糖過(guò)少：糖尿病激素的影響過(guò)多：心悸、多汗過(guò)少：肥胖、嗜睡生長(zhǎng)激素胰島素甲狀腺素肽類激素類：胰島素、降鈣素甾體激素類：雌激素、雄激素、孕激素、皮質(zhì)激素按照藥理作用類型可分為兩大類：擬激素藥（激動(dòng)劑）抗激素藥（拮抗劑，酶抑制劑）按照結(jié)構(gòu)可分為：前列腺素類；終止妊娠和催產(chǎn)；治療胃潰瘍；抗血栓藥。激素類藥物分類第一節(jié)前列腺素類藥物prostaglandindrugs前列腺

3、素（prostaglandins，PGs）是一類含20個(gè)碳原子，具有五元脂環(huán)，帶有兩個(gè)側(cè)鏈（上側(cè)鏈七個(gè)碳原子、下側(cè)鏈八個(gè)碳原子）的一元脂肪酸。根據(jù)分子中五元脂環(huán)上取代基（主要是羥基及氧）的不同，將PG分為A、B、C、D、E、F等六種類型，用PGA、PGB、…、PGE、PGF表示；而分子中側(cè)鏈的雙鍵數(shù)，則標(biāo)在E或F等的右下角，例如PGE或PGF上側(cè)鏈和下側(cè)鏈分別有一個(gè)雙鍵，則稱為PGE2或PGF2；再根據(jù)五元脂環(huán)上9位的立體情況，在命名時(shí)于數(shù)字之后再加上a、b。第一節(jié)前列腺素類藥物prostaglandindrugs常見(jiàn)的前列腺素類化合物20世紀(jì)30年代中期，Gol

4、dblatt發(fā)現(xiàn)人體精液中含有一種可引起平滑肌及血管收縮的物質(zhì)。隨后，VonEuler證明此物質(zhì)是脂溶性化合物。1957年Bergstrom及其瑞典同事分離出PGF1和PGF2a兩種純品，并確定了化學(xué)結(jié)構(gòu)，接著采用生物合成方法制備成功。1964年E.J.Corey采用全合成法制備PGs類藥物成功，這是PGs類藥物研究的重大突破?，F(xiàn)在已合成出許多PGs類似物，它們常常比天然的PGs有更好的臨床應(yīng)用范圍及效果?，F(xiàn)已知，PGE和PGF類衍生物可使婦女子宮強(qiáng)烈收縮，可用于終止妊娠和催產(chǎn)；PGE1、PGE2和PGA能抑制胃液的分泌，保護(hù)胃壁細(xì)胞，可以用于治療胃潰瘍、出血性胃

5、炎及腸炎；PGI2對(duì)血小板功能有多種生理作用，是當(dāng)前抗血栓類藥物研究的重要對(duì)象。AA是人體一種必需脂肪酸，化學(xué)名為5，8，11，14-二十碳四烯酸。在正常情況下，AA是作為大多數(shù)細(xì)胞膜磷脂基質(zhì)共軛成分存在的，不能被代謝，只有在一些創(chuàng)傷性事件（如組織損傷、毒素暴露或激素刺激）中，刺激磷脂酶A2（PLA2），響應(yīng)產(chǎn)生釋放的游離AA可能通過(guò)環(huán)氧化酶和脂氧合酶兩條途徑被代謝。PGs和其他類花生酸是由花生四烯酸（arachidonicacid，AA）氧化代謝產(chǎn)生的。PGs除了作為炎癥介質(zhì)外，還可以發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，其主要作用機(jī)制包括上調(diào)具有神經(jīng)保護(hù)作用的熱休克蛋白和阻斷核轉(zhuǎn)

6、錄因子kB的激活；促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的合成；抑制腫瘤壞死因子a；增加細(xì)胞內(nèi)的能量供應(yīng)，降低細(xì)胞內(nèi)自由基的形成；促進(jìn)軸突生長(zhǎng)和阻止神經(jīng)元死亡；抑制谷氨酸鹽的細(xì)胞毒性作用，通過(guò)減少鈣內(nèi)流而減少神經(jīng)元損傷；抑制乳酸脫氫酶的釋放等。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧化酶途徑中的PGs與導(dǎo)致炎癥有關(guān)，其中血栓素A2（thromboxaneA2，TXA2）是促使血小板凝聚形成血栓的原因。這一發(fā)現(xiàn)不僅解釋了非甾體抗炎藥的作用機(jī)制，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了阿司匹林（aspirin）作為預(yù)防血栓的新用途。米索前列醇misoprostol化學(xué)名:（±）-11a，16-二羥基-16-甲基-9-氧前列烷-13-（反式）

7、烯酸甲酯(11a，13E)-11,16-dihydroxy-16-methyl-9-oxoprost-13-en-1-oicacidmethylester本品為C-16位的外消旋體，其中11R、16S-構(gòu)型的異構(gòu)體是藥效成分本品系PGE1的類似物，與PGE1不同的是將C-15羥基移至C-16，同時(shí)增加C-16甲基。這是因?yàn)樘烊籔GE1的肺和肝首過(guò)一次失活達(dá)80%，半衰期只有1min。其失活主要原因是在C15-羥基前列腺素脫氫酶作用下PGE1的C-15羥基被氧化成酮基，進(jìn)而在Δ13還原酶作用下可使C-13雙鍵還原，再經(jīng)b-氧化或w-氧化成代謝產(chǎn)物從尿中排泄。PGE1

8、的代謝示意