醫(yī)學科研方法學ppt課件

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1、醫(yī)學科研方法學李元建藥學院藥理學系科研過程：選題、設計、實踐、統(tǒng)計分析與總結成文科研方法學解決科研過程中問題的程序與手段（提出科學問題、合理設計、選擇動物模型與檢測指標……)未設對照組結扎胸廓內動脈治療冠心病（1939-1958）假設：冠脈與胸廓內動脈存在側支循環(huán)，保留第一支，結扎另外2條胸廓內動脈，增加第一支壓力，增加心臟血流，治療冠心病安慰效應：21人治療，14人對照（10人有效）誤用空白對照針刺犬的“人中溝”穴位對失血性休克的血壓與血流動力學影響分組：失血休克組，針刺“人中溝”組，空白對照組(非“人中溝”組)一.醫(yī)學科研的任務1、發(fā)現(xiàn)醫(yī)學中未知事物與未知過程青霉素的發(fā)現(xiàn)（獲諾貝

2、爾獎1945)NO的發(fā)現(xiàn)(諾貝爾醫(yī)學獎,1998)幽門螺桿菌的發(fā)現(xiàn)(諾貝爾醫(yī)學獎,2005)發(fā)現(xiàn)端粒和端粒酶如何保護染色體(諾貝爾醫(yī)學獎,2009)2.揭示醫(yī)學中已知事物的未知規(guī)律大骨節(jié)?。|北、西北地區(qū)，低硒）高血壓：北方高于南方（鹽攝入量、體重指數(shù)、超重和肥胖）食管癌（河南林縣）,肝癌（江蘇啟東）,鼻咽癌（廣東）,腦血管病（長沙）毒品(成癮機制)(受體、酶活性、活性物質變化)MicroRNA與疾?。╩iR-22不僅促進乳腺癌發(fā)生和擴散，而且也促進血癌發(fā)生，Cell，2013）microRNA的發(fā)現(xiàn)及其生物學特性mircoRNA是長度在18～25個核苷酸的內源性非編碼小分子RNA，

3、不編碼蛋白1993年，學者首次在Caenorhabditiselegans（秀麗隱桿線蟲）中發(fā)現(xiàn)小RNAlin-4，這種不編碼蛋白的短鏈RNA對線蟲的生長發(fā)育有極大影響。現(xiàn)已在人體中發(fā)現(xiàn)約1000種microRNA的存在，它們通過與靶mRNA堿基互補配對結合調控下游蛋白的表達，影響人體的生長發(fā)育，疾病的發(fā)生發(fā)展等一系列生理病理過程。MicroRNA與心血管發(fā)育及血管疾病MicroRNA與SHR血管重構AmJHypertens.20113.探索醫(yī)學中已知規(guī)律的應用基因工程(黃金大米、降鈣素基因相關肽……)組織工程(人造皮膚，組織工程軟骨……)新靶點開發(fā)新藥(抗腫瘤：以泛素激活酶E1、泛

4、素激活酶E2與泛素連接酶E3為標靶的小分子藥物研究（泛素-蛋白酶體系統(tǒng)：細胞內蛋白質修飾與降解）。靶向PI-3K/mTOR通路抗腫瘤藥物的研究（傳遞來自于受體酪氨酸激酶和G蛋白偶聯(lián)受體信號的主要通路)人耳鼠（軟骨細胞和可降解生物材料相結合）內皮祖細胞治療糖尿病血管并發(fā)癥EPCs移植對傷口愈合的影響（ChenAF.,JClinInverst,2010）內皮祖細胞(EPCs)是一群能分化增殖為成熟內皮細胞的干細胞，在內皮修復和出生后血管新生中具有重要作用4.驗證與發(fā)展醫(yī)學中已有的理論和學說動脈粥樣硬化發(fā)病機制的研究進展1976年,損傷—反應學說:內皮細胞受損，細胞相互作用，多種活性物質1

5、999年,炎癥性疾病學說:內皮細胞受損，多種細胞因子血管內皮損傷是動脈粥樣硬化形成的始動環(huán)節(jié)(Ross,NewEnglMedJ,1999)硝酸甘油舒血管機制的研究進展硝酸甘油為治療心絞痛的經(jīng)典藥物，舒張血管，降低前后負荷，降低心肌耗氧量，緩解心絞痛。1867年-應用于臨床(直接舒張血管)1977年-硝酸甘油NOcGMP舒張血管2001年硝酸甘油NOCGRP舒張血管CGRP(降鈣素基因相關肽):感覺神經(jīng)的主要遞質，37氨基酸組成，強效舒血管作用CGRP介導硝酸甘油的舒血管作用(工作假說)硝酸甘油NOcGMPCGRP?舒張血管CGRP介導硝酸甘油舒血管作用的依據(jù)：1、CGRP廣泛分布血管

6、組織2、CGRP強效舒血管作用3、硝酸甘油不良反應搏動頭痛伴隨頸靜脈血中CGRP濃度升高4、NO促進CGRP釋放(硝酸甘油釋放NO)5、硝酸甘油與CGRP半衰期均非常短硝酸甘油的舒血管作用（離體大鼠胸主動脈環(huán)）CGRP介導硝酸甘油舒血管、血壓作用NitroglycerinNTG+CGRP8-37NTG+CapsaicinCGRP8-37:CGRP受體阻斷劑Capsaicin(辣椒素):感覺神經(jīng)遞質耗竭劑Methyleneblue(MB):鳥苷環(huán)化酶抑制劑Capsaicin(辣椒素):感覺神經(jīng)遞質耗竭劑硝酸甘油的降血壓作用（在體大鼠）人體CGRP是否介導硝酸甘油舒血管？硝酸甘油NOcG

7、MPCGRP()?舒張血管線粒體醛脫氫酶(SNP)正常野生型純合子（n=9)，504(谷氨酸）攜帶突變等位體（n=9)，504(賴氨酸）硝酸甘油舌下含服（0.5mg）指標：血壓心率血漿CGRP濃度淋巴細胞CGRPmRNA表達硝酸甘油對血壓、心率的影響.?：ALDH2*1/*1;?:ALDH2*2(n=9).*P<0.05,#P<0.05,**P<0.01(mean?SEM).(GuoRetal,JAmCollCardiol，2008)硝酸甘油NOcGMPC