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1、右旋布洛芬注射液臨床試驗研究立項書一、立項意義非甾體抗炎藥(NSAIDs)具有較好的消炎解熱鎮(zhèn)痛作用，被廣泛地用于治療關(guān)節(jié)炎(特別是RA、OA)和各種炎癥引起的疼痛。而作為非甾體抗炎藥中的代表藥物之一——布洛芬最早是1968年在英國上市，由于解熱鎮(zhèn)痛方面的療效顯著，尤其適用于兒童，是世界衛(wèi)生組織推薦的兒童首選退燒藥，而且毒性低，優(yōu)于阿司匹林和撲熱息痛，因而市場迅速擴大。由于布洛芬較好的療效和具有較少的不良反應(yīng)，美國、英國相繼批準將其同處方藥轉(zhuǎn)為非處方藥。到20世紀90年代初，世界市場布洛芬制劑的銷售額已突破10億美元大關(guān)，是最早突破10億美元
2、的解熱鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品。布洛芬良好的解熱鎮(zhèn)痛效果帶動了眾多劑型的開發(fā)上市，目前除了注射劑之外，均為口服劑型和局部給藥劑型，有片劑、膠囊、干混懸劑、顆粒劑、滴劑、泡騰片、口崩片以及軟膏、凝膠、搽劑。布洛芬注射劑如果能夠開發(fā)上市，將是眾多疼痛和發(fā)熱患者的福音，國外多項大型臨床試驗均顯示了布洛芬注射液在治療輕中度疼痛、甚至是重度疼痛以及解熱方面的優(yōu)良效果。布洛芬靜脈注射液主要為不能口服的住院患者解除疼痛和退熱。目前市售減輕疼痛的注射劑僅有阿片類藥物嗎啡和哌替啶和非甾體消炎藥酮咯芬。阿片類藥物會造成鎮(zhèn)靜、惡心、嘔吐、認知損傷和抑制呼吸。酮咯芬有增加出血的危
3、險，胃腸道和腎并發(fā)癥。盡管出現(xiàn)這些不良反應(yīng)，美國治療疼痛的注射劑市場2008年仍達約6.79億單元。藥物的溶解度對其在體外的溶出和體內(nèi)的吸收至關(guān)重要，布洛芬為芳基烷酸類化合物，幾乎不溶于水。目前臨床上右旋布洛芬片劑、膠囊、分散片、口服混懸劑等普通制劑與其它非甾體抗炎藥一樣存在溶解度小、吸收慢、生物利用度低以及起效相對較慢等缺點，而且對老人和不能吞服固體制劑的患者帶來不便。而布洛芬注射液則能解決這些問題。研究發(fā)現(xiàn)，布洛芬的藥理活性主要來自右旋體，與等劑量布洛芬消旋體相比具有更高的療效，較小劑量就可達到治療作用，因此右旋布洛芬注射液的研發(fā)具有重要
4、的意義。2007年5月Cumberland公司向美國FDA遞交了右旋布洛芬注射液的NDA申請并獲得優(yōu)先審評，2009年6月右旋布洛芬注射液在美國獲得FDA的上市許可，9月上市，商品名為Caldolor，這是布洛芬的首個注射制劑。Cumberland公司隨后在其他地區(qū)和國家對外授權(quán)。FDA官員說道：“注射型布洛芬與其它非甾體抗炎藥注射劑是一種有前景的疼痛治療藥。但是現(xiàn)在大多數(shù)此類藥物都為口服藥物。布洛芬注射劑可用于減輕那些不能使用口服產(chǎn)品患者的疼痛與發(fā)熱癥狀。”2010年8月PhebraPry公司向澳大利亞TGA提出NDA申請，2012年2月澳
5、大利亞批準上市，用于術(shù)后鎮(zhèn)痛和退熱。2010年4月DBPharm公司向韓國FDA提出NDA申請，2011年3月韓國批準上市，商品名Amelior。加拿大的AlvedaPharma公司2011年8月在加拿大申請NDA，2011年12月批準上市。臨床研究顯示，右旋布洛芬靜脈注射液對1400例住院患者減輕疼痛和退熱安全有效。在Ⅲ期臨床研究中，使用Caldolor患者顯著減輕術(shù)后首個24小時疼痛的強度，同時也顯著減少他們使用的mafei量。臨床研究包括病危和非病危發(fā)熱患者較安慰劑顯著降低體溫。在這些臨床研究中，布洛芬靜脈注射液未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。由上
6、可知，將右旋布洛芬注射液引入國內(nèi)市場很有必要。但是，因為右旋布洛芬在水中幾乎不溶，僅在堿性介質(zhì)中易溶，此外，布洛芬在堿性介質(zhì)中不穩(wěn)定，其特異性雜質(zhì)4-異丁基乙酮增加很快。美國專利US6727286公開了一種布洛芬注射液，該注射液由布洛芬和精氨酸組成，兩者摩爾比為1:1，采用此方法制成的右旋布洛芬制劑中雜質(zhì)4-異丁基乙酮6個月以上增長0.5%以上。因此尋找一種既能增加右旋布洛芬溶解度，又保持右旋布洛芬不降解的方法迫在眉睫。二、研究目標本項目致力于提供一種安全穩(wěn)定的右旋布洛芬注射液及其制備方法，為不能口服的患者解除疼痛和退熱，并且避開藥物首過效應(yīng)
7、和胃腸道反應(yīng)，實現(xiàn)見效快，穩(wěn)定性好等優(yōu)點。三、研制思路鑒于右旋布洛芬溶解性的問題，本項目旨在通過加入助溶劑來增加右旋布洛芬的溶劑性，考慮到對右旋布洛芬的影響、輔料的檢測及檢測方法的成熟度，因此選用比較常見的助溶劑葡甲胺，能夠顯著改善右旋布洛芬的溶解性?？紤]到注射液的pH以及在堿性環(huán)境中右旋布洛芬的穩(wěn)定性，最后采用枸櫞酸與枸櫞酸三作為緩沖體系，使pH維持在5.0-7.0.最后得到質(zhì)量比為右旋布洛芬:葡甲胺:枸櫞酸:枸櫞酸鈉:注射用水=2:4:2:1:40的右旋布洛芬注射液，配置過程如下：將計劃量的右旋布洛芬、葡甲胺、枸櫞酸、枸櫞酸三鈉溶于適量注
8、射用水中，隨后將注射用水補加至計劃量，隨后將溶液以0.22um濾膜過濾，精濾后灌封于安瓿中，121℃濕熱滅菌10min，就得到右旋布洛芬注射液。四、可行性分析針對該
