取代阿齊霉素衍生物的合成及抗菌活性研究

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1、3-取代阿齊霉素衍生物的合成及抗菌活性研究朱一倩、陳紅燕、張濤、陳秀琴、姜鳳超*華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，武漢，430030摘　要:目的設(shè)計(jì)合成大環(huán)內(nèi)酯類化合物,初步評(píng)價(jià)其體外抗菌活性。方法以分別紅霉素和阿奇霉素為起始原料,經(jīng)水解、酯化等步驟得到了22個(gè)目標(biāo)化合物；采用兩倍稀釋法,檢測(cè)目標(biāo)化合物對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、大腸桿菌和流感桿菌的抑制和殺滅作用。結(jié)果所有化合物均未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道,其結(jié)構(gòu)經(jīng)UV、IR、13C-NMR確證。體外試驗(yàn)表明:化合物Ⅱ-1、Ⅱ-2、Ⅱ-3有較好的抗菌活性。關(guān)鍵詞:藥物化學(xué)；化學(xué)合成；大環(huán)內(nèi)酯；抗菌活性大環(huán)內(nèi)酯類抗生

2、素隨著臨床應(yīng)用的增多，細(xì)菌對(duì)其耐藥性也逐漸上升，使其應(yīng)用受到一定限制[1]。大環(huán)內(nèi)酯中的15元氮雜內(nèi)酯對(duì)酸穩(wěn)定，抗菌譜較寬，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)優(yōu)良，而且有感染部位靶向性。研究發(fā)現(xiàn)氮雜內(nèi)酯C-3位克拉定糖是誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性的關(guān)鍵基團(tuán)且并非抗菌活性必需，本文將15元氮雜內(nèi)酯3位的克拉定糖用不同取代芳香?；鎿Q，以期望得到較好抗菌活性同時(shí)改善耐藥性的化合物，同時(shí)探討不同取代基的電子效應(yīng)和空間效應(yīng)對(duì)抗菌活性的影響。本文以紅霉素A為原料，合成了22個(gè)目標(biāo)化合物，合成線路圖見(jiàn)圖1。Fig1ThesynthesisroadoftargetcompoundsI、Ⅱ一、實(shí)驗(yàn)

3、部分1.1合成實(shí)驗(yàn)UV用Shimadza紫外分光光度儀UV-260測(cè)定；紅外光譜用SpectrumOne傅立葉紅外光譜儀測(cè)定,KBr壓片。核磁共振氫譜用ParianMercuryVX-300型核磁共振儀測(cè)定，TMS為內(nèi)標(biāo)。質(zhì)譜用LCQDECAXPplus型質(zhì)譜儀測(cè)定。熔點(diǎn)用X-5型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定,溫度未經(jīng)校正。1.1.1中間物合成9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A(1)9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A(1)的合成，參考文獻(xiàn)方法[2]以紅霉素為原料合成。白色固體，總收率50.1.6%，mp125~128℃(文獻(xiàn)值:113~116℃)。

4、3-羥基-9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A(2)的合成將9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A(1)(10.0g，13.61mmol)溶于70ml的鹽酸水溶液(1mol·L-1)中，室溫?cái)嚢柘路磻?yīng)5小時(shí)。在冰浴冷卻下，向反應(yīng)液中滴加2mol·L-1NaOH調(diào)pH值到9，有大量白色固體析出，加入CH2Cl2萃取(30ml×3)，合并有機(jī)相，有機(jī)相用0.1mol·L-1NaOH和H2O分別洗滌一次，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除CH2Cl2溶劑，真空干燥，得白色固體(2)6.6g，產(chǎn)率84.1%，mp117~120℃。2′-O-乙酰基-3-羥基-9-

5、脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A(3)的合成將3-羥基-9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A(2)(7.8g,13.74mmol)溶于50mlCH2Cl2中，攪拌條件下滴加2.6ml乙酸酐和1.5ml三乙胺，滴加完畢室溫?cái)嚢璺磻?yīng)10小時(shí)。反應(yīng)完成后加入飽和NaHCO3溶液(50ml×3)洗滌有機(jī)相，最后有機(jī)相用50mlH2O洗滌一次，有機(jī)相無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除CH2Cl2溶劑，真空干燥，得淡黃色固體(3)7.1g，產(chǎn)率83.5%，mp120~123℃。3-羥基-阿齊霉素A(4)的合成將阿奇霉素(10.0g,13.61mmol)溶于70ml

6、的鹽酸水溶液(1mol·L-1)中，室溫?cái)嚢柘路磻?yīng)5小時(shí)。后處理同2，得白色固體(4)7.8g，產(chǎn)率97.0%，mp112~117℃。2′-O-乙酰基-3-羥基阿齊霉素A(5)的合成將3-羥基阿齊霉素A(4)(14.2g,24.0mmol)溶于100mlCH2Cl2中，攪拌條件下滴加5.6ml乙酸酐和3.2ml三乙胺，滴加完畢室溫?cái)嚢璺磻?yīng)10小時(shí)。后處理同3，得淡黃色固體(5)12.5g，產(chǎn)率82.3%，mp117~120℃。1.1.2目標(biāo)產(chǎn)物的合成以3-O-(2-氯-5-硝基)苯甲?；?9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A(I-1)的合成為例將

7、2′-O-乙?；?3-羥基-9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A(3)(1.9g,3.23mmol)和2-氯-5-硝基苯甲酸(2.0g,9.70mmol)溶于30mlCH2Cl2中，在0℃冰浴條件下加入DCC(2.0g,9.70mmol)和DMAP(0.4g,3.23mmol)，在室溫條件下攪拌反應(yīng)4天。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液抽濾，濾液加入40mlH2O用2mol·L-1NaOH調(diào)pH值到8~9，分液，有機(jī)相分別用40ml飽和NaCl溶液和40mlH2O洗滌一次，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除CH2Cl2溶劑，真空干燥，得橘紅色固體。將該固體溶于30ml

8、甲醇，加熱攪拌回流4小時(shí)，反應(yīng)完成后減壓蒸除甲醇，得粗品。粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜純化(三氯甲烷-環(huán)己烷-三乙胺，