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1、藥物代謝酶對(duì)藥物基因作用的影響【】人群個(gè)體間對(duì)藥物的反應(yīng)，毒性和治療效應(yīng)存在很大的差異，產(chǎn)生這種個(gè)體差異的原因有很多，如疾病的病理和嚴(yán)重程度、藥物的相互作用、年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)狀況、器官功能、合并癥等，但遺傳因素，即藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體和藥物作用靶點(diǎn)（如受體）的遺傳多態(tài)性也是一個(gè)重要的影響因素。 【關(guān)鍵詞】藥物代謝酶；CYP2C9；CYP2C6 1藥物代謝酶 藥物代謝酶包括參與Ⅰ相代謝的細(xì)胞色素氧化酶CYP450超家庭（CYP1A1/2、1B1、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、
2、3A4/5/7）、乙醛脫氫酶（ALDH）、乙醇脫氫酶（ADH）、二氫嘧啶脫氫酶（DPD）等和參與Ⅱ相代謝的N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NAT1/2）、尿苷三磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT）、硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）等。其中細(xì)胞色素氧化酶P450是一組結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的超家族基因編碼的同工酶，參與大多數(shù)內(nèi)源性物質(zhì)（如脂肪酸、維生素、膽酸）的代謝，外源性物質(zhì)（如藥物）的解毒，前致癌物質(zhì)（如芳香類物質(zhì)）的激活，在藥物代謝中發(fā)揮重要的作用?！ ∷幬锎x酶的遺傳多態(tài)性可導(dǎo)致作為其底物的藥理學(xué)作用增強(qiáng)或延長(zhǎng)；發(fā)生藥物不良反應(yīng)或不
3、良反應(yīng)加重；不能使前藥代謝生成活性產(chǎn)物而產(chǎn)生藥理作用、藥物有效劑量降低；藥物經(jīng)由其他代謝途徑的代謝率代償性提高；藥物相互作用增強(qiáng)?！ ?CYP2C9基因多態(tài)性 CYP2C9是CYP2C亞家族中的主要成員，占肝微粒體P450總量的20%。該酶催化約12%的臨床常用藥物，其在臨床藥物代謝中的重要性越來(lái)越受到重視。近年來(lái)研究資料表明，CYP2C9基因在人群中存在遺傳多態(tài)性。CYP2C9的三種等位基因?yàn)椋篊YP2C9*1（Arg144/Ile359）、CYP2C9*2（Cys144/Ile359）和CYP2C9*3
4、（Arg144/Leu359）。后兩者均因單一氨基酸的替換而改變酶代謝底物的活性。CYP2C9*2為第3外顯子C416T，CYP2C9*3為第7外顯子A1061T，從而改變酶對(duì)底物的特異性和催化活性。按基因型計(jì)算，CYP2C9*1，CYP2C9*2和CYP2C9*3在白種人中的發(fā)生頻率分別為70%、22%和8%，而在東方人中頻率則為92%、0%和8%。中國(guó)人中CYP2C9*1，CYP2C9*2和CYP2C9*3的發(fā)生頻率分別為95%～97%、0%和3%～5%。氯沙坦是一種常用的抗高血壓藥物，它主要由CYP2C
5、9代謝，生成具有活性的代謝產(chǎn)物E-3174。Yasar等學(xué)者研究了CYP2C9基因型在瑞典健康志愿者中對(duì)氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物E-3174藥代動(dòng)力學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)在單劑量口服50mg的氯沙坦后，CYP2C9*3突變顯著影響氯沙坦向E-3174的代謝，導(dǎo)致代謝率顯著降低。在藥效上，研究者發(fā)現(xiàn)CYP2C9的基因型與氯沙坦的降壓效果密切相關(guān)。口服單劑量氯沙坦后1～6h，CYP2C9*1/*1組收縮壓和舒張壓降低的效果要優(yōu)于CYP2C9*1/*3組，但12h后氯沙坦對(duì)收縮壓的降低作用和6h后對(duì)舒張壓的降壓作用則是CYP
6、2C9*1/*3組優(yōu)于CYP2C9*1/*1組?！ ?CYP2D6基因多態(tài)性 CYP2D6僅占肝臟中總CYP的1%～2%，但已知其催化代謝的藥物多達(dá)八十余種。不同個(gè)體CYP2D6活性最大可相差1000倍。人群中可區(qū)分為超快代謝者（UM）、強(qiáng)代謝者（EM）、中代謝者（IM）和弱代謝者（PM）。PM中CYP2D6酶活性缺陷的分子基礎(chǔ)是CYP2D6基因上的等位基因發(fā)生多種形式的突變。在歐美白人中，最常見(jiàn)的是CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和CYP2D6*4B，CYP2D6*5和CYP2D6*6A。這些突變基
7、因使酶活性喪失，并因此決定為PM表型。中國(guó)人中PMs主要是CYP2D6基因缺陷，值得強(qiáng)調(diào)的是，51.6%的中國(guó)人具有CYP2D6*10，CYP2D6*10表達(dá)的酶蛋白活性低，且不穩(wěn)定。超強(qiáng)代謝者是由于CYP2D6活性位點(diǎn)的復(fù)制或增多，使酶的表達(dá)增多。復(fù)制或增多的CYP2D6活性突變體外顯子6或9上有兩個(gè)突變，導(dǎo)致氨基酸取代，被命名為CYP2D6L?！ ∶劳新鍫柺且环N常用的降壓藥，其α-羥化代謝由CYP2D6介導(dǎo)。Taguchi等學(xué)者在34例日本患者的研究中發(fā)現(xiàn)，具有CYP2D6*10/*10基因型的受試者血漿
8、中的美托洛爾濃度顯著高于其他基因型的個(gè)體?？ňS他洛是臨床常用的α、β受體阻滯劑，研究發(fā)現(xiàn)，R-卡維地洛在CYP2D6弱代謝者中的清除率遠(yuǎn)低于CYP2D6強(qiáng)代謝者。S-卡維地洛在CYP2D6弱代謝者中的AUC（藥物代謝時(shí)時(shí)量曲線下面積）要高于CYP2D6強(qiáng)代謝者。另有研究［11］表明CYP2D6*10/*10突變線性合子個(gè)體相對(duì)于CYP2D6*1/*1和CYP2D6*1/*10個(gè)體，三環(huán)類抗抑郁藥去甲
