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1、腫瘤個(gè)體化靶向治療的現(xiàn)狀與進(jìn)展馬飛腫瘤生物學(xué)特征侵襲性生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移宏觀惡性增殖與無(wú)控生長(zhǎng)細(xì)胞遺傳學(xué)表型的改變分子21世紀(jì)腫瘤治療的策略“尋找與破壞”（Seek&Destroy）“靶向與控制”（Target&Control）Pro.Eschenbach（NCI）A“smart”bomb&A“cluster”bombDr.NevinMurray個(gè)體化治療的時(shí)代：方向決定了結(jié)果個(gè)體化治療有效無(wú)害有效有害無(wú)效無(wú)害無(wú)效有害給適合的病人、在適合的時(shí)候、使用適合的治療個(gè)體化分子靶向治療EGFR抑制劑治療腫瘤的患者優(yōu)化表皮
2、生長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族4個(gè)成員:ErbB-1(EGFR/HER1)ErbB-2(HER2)ErbB-3(HER3)ErbB-4(HER4)胞外區(qū)（結(jié)合配體）跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)（激酶活性區(qū)）促進(jìn)增殖侵襲轉(zhuǎn)移血管生成抑制凋亡ShcPI3-KRafMEKK-1MEKMKK-7JNKERKRasmTORGrb2AKTSos-1表皮生長(zhǎng)因子受體途徑EGFR抑制劑EGFR酪氨酸激酶抑制劑Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙）Erlotinib（厄羅替尼，特羅凱）抗EGFR的單克隆抗體Cetuximab（西妥昔單抗，愛(ài)
3、比妥）Panitumumab（帕尼單抗，Vectibix）吉非替尼ZD1839，Gefitinib，Iressa，易瑞沙口服小分子激酶抑制劑選擇性抑制EGFR受體酪氨酸激酶活性2002年日本上市，2003年美國(guó)FDA經(jīng)“快速通道”批準(zhǔn)上市，2005年中國(guó)上市，2009年歐盟上市晚期非小細(xì)胞肺癌的治療單藥有效率：8.9-69%ATPLynchetal20046weeksgefitinib吉非替尼顯著的臨床療效ISEL:吉非替尼并不能顯著提高總生存共1692例晚期NSCLC患者隨機(jī)吉非替尼(n=1129)或安
4、慰劑(n=563)1年生存:吉非替尼27%安慰劑21%ThatcherN,etal.Lancet.2005;366:1527-1537.中位OS,mos吉非替尼安慰劑HRP值所有患者5.65.10.89.087非吸煙者8.96.10.67.012亞裔患者9.55.50.66.010腺癌患者6.35.40.84.089多項(xiàng)研究證實(shí)東方非選擇人群吉非替尼的療效IDEAL2研究：在美國(guó)30個(gè)中心進(jìn)行，入組患者均為西方人群客觀緩解率%西方人群東方人群療效差異帶來(lái)了思考EnvironmentEnvironmentD
5、iseaseDiseaseGenetics個(gè)體化治療開(kāi)始于優(yōu)勢(shì)人群的經(jīng)驗(yàn)：亞裔、非吸煙、女性、腺癌……EGFR表達(dá)EGFR高表達(dá)的NSCLC接受吉非替尼治療獲益顯著ClinCancerRes.2006May15;12(10):3078-84.亞組有效率,%PValue男/女6.0/14.4.006腺癌/其它13.9/4.1<.001吸煙/未吸煙3.9/24.7<.001亞裔/非亞裔18.9/7.5.02EGFR表達(dá)陽(yáng)性/陰性11.3/3.8.10ShepherdFA,etal.NEnglJMed.2005
6、;353:123-132.Br.21研究:EGFR表達(dá)并不影響厄羅替尼的療效EGFR突變EGFR基因突變與EGFR-TKI的療效EGFR突變主要由外顯子19缺失性突變和21點(diǎn)突變組成，以前者為多約占60%19突變者：TKI療效RR90-100%，TTP12月，OS34-36月21突變者：TKI療效RR60%，TTP5月，OS8+月混合人群：TKI療效RR70-80%，OS20+月EGFR基因突變率：西方人群為10-15%，東方人群為35%TKI耐藥機(jī)制：主要有繼發(fā)性T790M突變（約占50%）和MET基因
7、擴(kuò)增（約占20%）《當(dāng)代腫瘤內(nèi)科治療方案評(píng)價(jià)》EGFRE18/19/21突變接受吉非替尼治療獲益顯著TheOncologist.2007;12:90-98.EGFRE20突變患者對(duì)吉非替尼治療耐藥NEnglJMed.2008;359:366-77.優(yōu)勢(shì)人群的機(jī)制：EGFR突變AsianNon-AsianMaleFemaleNeversmokerSmokerAdenoNon-AdenoMitsudomietal.,Cancerscience2007(N=2880)西方非選擇人群東方非選擇人群亞裔非吸煙腺癌E
8、GFRM+10~15%35%60%100%EGFR基因突變率%不同人群不同人群不同的EGFR基因突變率不同亞群EGFR-TKI的療效明顯不同EGFR基因突變率%100%59.7%35%10~15%NEJ002人群IPASS人群中國(guó)注冊(cè)臨床TORCH藥物吉非替尼吉非替尼吉非替尼厄洛替尼人群EGFRM+腺癌不或少吸煙東方非選擇人群西方非選擇人群ORR73.7%43%27%NAPFS10.8月5.7月3.3月2.2月OS30.5月1
