手性藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則

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1、手性藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則35手性藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述三維結(jié)構(gòu)的物體所具有的與其鏡像的平面形狀完全一致，但在三維空間中不能完全重疊的性質(zhì)，正如人的左右手之間的關(guān)系，稱(chēng)之為手性。具有手性的化合物即稱(chēng)為手性化合物。手性是自然界的一種基本屬性，組成生物體的很多基本結(jié)構(gòu)單元都具有手性，如組成蛋白質(zhì)的手性氨基酸除少數(shù)例外，大都是L-氨基酸；組成多糖和核酸的天然單糖也大都是D構(gòu)型。作為調(diào)節(jié)人類(lèi)的相關(guān)生命活動(dòng)而起到治療作用的藥物，如果在參與體內(nèi)生理過(guò)程時(shí)涉及到手性分子或手性環(huán)境，則不同的立體異構(gòu)體所產(chǎn)生的生物活性就可能不同。手性化合物除

2、了通常所說(shuō)的含手性中心的化合物外，還包括含有手性軸、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。在本指導(dǎo)原則中所指的手性藥物主要是指含手性中心的藥物，其它類(lèi)型的手性藥物也可參考本指導(dǎo)原則的基本要求。手性藥物是指分子結(jié)構(gòu)中含有手性中心（也叫不對(duì)稱(chēng)中心）的藥物，它包括單一的立體異構(gòu)體、兩個(gè)以上（含兩個(gè)）立體異構(gòu)體的不等量的混合物以及外消旋體。不同構(gòu)型的立體異構(gòu)體的生物活性也可能不同，大致可分為以下幾種情況【1】：1）藥物的生物活性完全或主要由其中的一個(gè)對(duì)映體產(chǎn)生。如S-萘普生在體外試驗(yàn)的鎮(zhèn)痛作用比其R異構(gòu)體強(qiáng)35倍。2）兩個(gè)對(duì)映體具有完全相反的生物活性。如新

3、型苯哌啶類(lèi)鎮(zhèn)痛藥-哌西那朵的右旋異構(gòu)體為阿片受體的激動(dòng)劑，而其左旋體則為阿片受體的拮抗劑。3）35一個(gè)對(duì)映體有嚴(yán)重的毒副作用。如驅(qū)蟲(chóng)藥四咪唑的嘔吐副作用是由其右旋體產(chǎn)生的。2）兩個(gè)對(duì)映體的生物活性不同，但合并用藥有利。如降壓藥-萘必洛爾的右旋體為β-受體阻滯劑，而左旋體能降低外周血管的阻力，并對(duì)心臟有保護(hù)作用；抗高血壓藥物茚達(dá)立酮【2】的R異構(gòu)體具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S異構(gòu)體卻有促進(jìn)尿酸排泄的作用，可有效降低R異構(gòu)體的副作用，兩者合用有利。進(jìn)一步的研究表明，S與R異構(gòu)體的比例為1:4或1:8時(shí)治療效果最好。3）兩個(gè)對(duì)映體具有

4、完全相同的生物活性【3】。如普羅帕酮的兩個(gè)對(duì)映體都具有相同的抗心率失常作用。正是由于手性藥物的不同立體異構(gòu)體在藥效、藥代及毒理等方面都可能存在差異，美國(guó)FDA在其關(guān)于開(kāi)發(fā)立體異構(gòu)體新藥的政策【4】中要求在對(duì)手性藥物進(jìn)行藥理毒理研究時(shí)，應(yīng)分別獲得該藥物的各立體異構(gòu)體，進(jìn)行必要的比較研究，以確定擬進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的藥物。所以手性藥物藥學(xué)研究的主要任務(wù)就是為藥物的篩選與進(jìn)一步研究提供足夠數(shù)量與純度的立體異構(gòu)體。本指導(dǎo)原則是在一般化學(xué)藥物藥學(xué)指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，并充分考慮手性藥物的特殊性而起草的，其目的是為手性藥物的藥學(xué)研究提供一般性的指導(dǎo)。本指導(dǎo)原則中所說(shuō)的

5、手性藥物主要針對(duì)單一的立體異構(gòu)體、兩個(gè)以上（含兩個(gè)）立體異構(gòu)體組成的不等量混合物。由于手性藥物的研發(fā)是一項(xiàng)探索性很強(qiáng)的工作，情況也比較復(fù)雜，所以在使用本指導(dǎo)原則時(shí)，還應(yīng)具體問(wèn)題具體分析：在遵循藥品研發(fā)的自身規(guī)律以及手性藥物一般要求的基礎(chǔ)上，根據(jù)所研制藥物的特點(diǎn)，進(jìn)行針對(duì)性的研究。如采用本指導(dǎo)原則以外的研究手段與方法，則該方法或手段的科學(xué)性和可行性必須經(jīng)過(guò)必要的驗(yàn)證。35二、手性藥物藥學(xué)研究的基本思路手性藥物藥學(xué)研究的基本思路為：除了要遵循已有的各項(xiàng)藥學(xué)研究指導(dǎo)原則外，還需要針對(duì)手性藥物的特點(diǎn)進(jìn)行研究。各項(xiàng)研究的具體要求如下：在原料藥制備工藝研究

6、時(shí)，應(yīng)根據(jù)手性中心的引入方式，采取有效的過(guò)程控制手段，嚴(yán)格控制手性原料與每步反應(yīng)產(chǎn)物的光學(xué)純度；在結(jié)構(gòu)確證時(shí)，需根據(jù)化合物本身的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，并結(jié)合其制備工藝、結(jié)構(gòu)確證用對(duì)照品及文獻(xiàn)數(shù)據(jù)等已有的研究基礎(chǔ)，選擇合適的方式來(lái)證明該藥物的絕對(duì)構(gòu)型；在選擇制劑的劑型、處方與工藝時(shí)，應(yīng)注意保持手性藥物構(gòu)型的穩(wěn)定，不產(chǎn)生構(gòu)型變化；質(zhì)量研究時(shí)，應(yīng)結(jié)合工藝與各手性中心的穩(wěn)定性確定需研究控制的立體異構(gòu)體雜質(zhì)，并注意驗(yàn)證各種手性分析方法的立體專(zhuān)屬性；在制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)綜合各方面的研究數(shù)據(jù)，合理有效地監(jiān)控產(chǎn)品的光學(xué)特性與光學(xué)純度；在穩(wěn)定性研究時(shí)，應(yīng)設(shè)立靈敏、立體專(zhuān)屬性

7、的光學(xué)純度檢測(cè)指標(biāo)，以監(jiān)測(cè)構(gòu)型的穩(wěn)定性。各項(xiàng)藥學(xué)研究之間也是緊密聯(lián)系、相互印證的，需要隨時(shí)參考其它研究的結(jié)果，以使整個(gè)藥學(xué)研究工作更為全面與準(zhǔn)確。下面分別論述各藥學(xué)研究間的關(guān)系：（一）結(jié)構(gòu)確證研究與原料藥制備工藝間的關(guān)系對(duì)于通過(guò)化學(xué)合成制備的手性藥物來(lái)說(shuō)，在確證其構(gòu)型時(shí)，應(yīng)充分利用從制備工藝中所獲取的信息，為結(jié)構(gòu)確證提供必要線索，從而使結(jié)構(gòu)確證研究更容易進(jìn)行。當(dāng)原料藥中的某一個(gè)手性中心是從起始原料或試劑中引入的，并且在后續(xù)的反應(yīng)過(guò)程中，該手性中心并未受到影響，或?qū)κ中灾行臉?gòu)型的影響是明確而定量發(fā)生的，此時(shí)，如果該起始原料或試劑的35立體結(jié)構(gòu)是已

8、知的，根據(jù)已知的原材料立體結(jié)構(gòu)及相關(guān)的制備工藝，通過(guò)經(jīng)典的化學(xué)相關(guān)法即可確證原料藥中該手性中心的構(gòu)型。在鑒定立體異構(gòu)體雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)時(shí)，也可以結(jié)合制備工藝