帶你走進(jìn)神秘的長鏈非編碼rna

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1、帶你走進(jìn)神秘的長鏈非編碼RNA長鏈非編碼RNA(lncRNA)是一類轉(zhuǎn)錄本長度超過200nt的RNA分子，它們并不編碼蛋白，而是以RNA的形式在多種層面上（表觀遺傳調(diào)控、轉(zhuǎn)錄調(diào)控以及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等）調(diào)控基因的表達(dá)水平。lncRNA起初被認(rèn)為是基因組轉(zhuǎn)錄的“噪音”，是RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄的副產(chǎn)物，不具有生物學(xué)功能。然而，近年來的研究表明，lncRNA參與了X染色體沉默，基因組印記以及染色質(zhì)修飾，轉(zhuǎn)錄激活，轉(zhuǎn)錄干擾，核內(nèi)運輸?shù)榷喾N重要的調(diào)控過程，lncRNA的這些調(diào)控作用也開始引起人們廣泛的關(guān)注。哺乳動物基因組序列中4%~9%的序列產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄本是lncRNA（相應(yīng)的蛋白編碼RNA

2、的比例是1%），雖然近年來關(guān)于lncRNA的研究進(jìn)展迅猛，但是絕大部分的lncRNA的功能仍然是不清楚的。生物學(xué)功能許多l(xiāng)ncRNA都具有保守的二級結(jié)構(gòu)，剪切形式以及亞細(xì)胞定位，這種保守性和特異性表明它們是具有功能的。但lncRNA的功能相對于microRNA和蛋白質(zhì)的功能來說更加難以確定，因為目前并不能僅根據(jù)序列或者結(jié)構(gòu)來推測它們的功能。根據(jù)它們在基因組上相對于蛋白編碼基因的位置，可以將其分為(1)sense,(2)antisense,(3)bidirectional,(4)intronic,(5)intergenic這5種類型。這種位置關(guān)系對于推測lncRNA的功能有很

3、大幫助。圖1.根據(jù)lncRNA在基因組上的位置，可將其分為5種類型：1.sense,2.antisense,3.bidirectional,4.intronic,5.intergenic。圖中編碼RNA和非編碼RNA外顯子分本別用藍(lán)色和紅色表示。近年來通過對已發(fā)現(xiàn)的lncRNA的研究表明，lncRNA能夠在多種層面調(diào)控基因的表達(dá)水平，其調(diào)控機(jī)制開始為人們所揭示（圖2）。圖2.lncRNA的作用機(jī)制。根據(jù)今年來所發(fā)現(xiàn)的lncRNA的作用機(jī)制，lncRNA主要可能具有以下幾個方面的功能：1）通過在蛋白編碼基因上游啟動子區(qū)（桔）發(fā)生轉(zhuǎn)錄，干擾下游基因（藍(lán)）的表達(dá)（如酵母中的SER

4、3基因）。2）通過抑制RNA聚合酶II或者介導(dǎo)染色質(zhì)重構(gòu)以及組蛋白修飾，影響下游基因（藍(lán)）表達(dá)（如小鼠中的p15AS）。3）通過與蛋白編碼基因的轉(zhuǎn)錄本形成互補(bǔ)雙鏈（紫），進(jìn)而干擾mRNA的剪切，從而產(chǎn)生不同的剪切形式。4）通過與蛋白編碼基因的轉(zhuǎn)錄本形成互補(bǔ)雙鏈（紫），進(jìn)一步在Dicer酶作用下產(chǎn)生內(nèi)源性的siRNA，調(diào)控基因的表達(dá)水平。5）通過結(jié)合到特定蛋白質(zhì)上，lncRNA轉(zhuǎn)錄本（綠）能夠調(diào)節(jié)相應(yīng)蛋白的活性。6）作為結(jié)構(gòu)組分與蛋白質(zhì)形成核酸蛋白質(zhì)復(fù)合體。7）通過結(jié)合到特定蛋白上，改變該蛋白的胞質(zhì)定位。8）作為小分子RNA，如miRNA，piRNA的前體分子轉(zhuǎn)錄（Jerem

5、yE.Wiluszetal,2009,GenesDev.）。一般來說，lncRNA主要從以下三種層面實現(xiàn)對基因表達(dá)的調(diào)控：1.表觀遺傳學(xué)調(diào)控lncRNA招募染色質(zhì)重構(gòu)復(fù)合體到特定位點進(jìn)而介導(dǎo)相關(guān)基因的表達(dá)沉默。例如來源于HOXC基因座的lncRNAHOTAIR，它能夠招募染色質(zhì)重構(gòu)復(fù)合體PRC2并將其定位到HOXD位點，進(jìn)而誘導(dǎo)HOXD位點的表觀遺傳學(xué)沉默。同樣，Xist，Air，Kcnq1ot1這些lncRNA都能夠通過招募相應(yīng)的重構(gòu)復(fù)合體，利用其中的甲基轉(zhuǎn)移酶如Ezh2或者G9a等實現(xiàn)表觀遺傳學(xué)沉默。2.轉(zhuǎn)錄調(diào)控lncRNA能夠通過多種機(jī)制在轉(zhuǎn)錄水平實現(xiàn)對基因表達(dá)的沉默

6、，表現(xiàn)在如下幾個方面：lncRNA的轉(zhuǎn)錄能夠干擾臨近基因的表達(dá)。例如在酵母中，SER3基因會受到其上游lncRNASRG1的轉(zhuǎn)錄的干擾；lncRNA能夠通過封阻啟動子區(qū)域來干擾基因的表達(dá)。例如，DHFR上游的一個lncRNA能夠和DHFR的啟動子區(qū)域形成RNA-DNA3螺旋結(jié)構(gòu)，進(jìn)而抑制轉(zhuǎn)錄因子TFIID的結(jié)合，從而抑制DHFR的基因表達(dá)；lncRNA能夠與RNA結(jié)合蛋白作用，并將其定位到基因啟動子區(qū)從而調(diào)控基因的表達(dá)。例如，CCND1啟動子上游一個lncRNA能夠調(diào)節(jié)RNA結(jié)合蛋白TLS的活性，進(jìn)而調(diào)控CCND1的表達(dá)；lncRNA能夠調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性，里例如lncRN

7、AEvf2能夠與轉(zhuǎn)錄因子Dlx2形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合體從而激活Dlx6的表達(dá)；lncRNA也能夠通過調(diào)節(jié)基本轉(zhuǎn)錄因子來實現(xiàn)調(diào)控基因的表達(dá)。例如，AluRNA能夠通過抑制RNA聚合酶II來實現(xiàn)廣譜的基因抑制。3.轉(zhuǎn)錄后調(diào)控lncRNA能夠在轉(zhuǎn)錄后水平通過與mNRA形成雙鏈的形式調(diào)控基因的表達(dá)。例如，Zeb2antisenseRNA能夠和Zeb2mRNA內(nèi)含子5’剪切位點區(qū)域形成雙鏈，從而抑制該內(nèi)含子的剪切。而該區(qū)域含有對于Zeb2蛋白表達(dá)所必須的核糖體結(jié)合位點，Zeb2antisenseRNA通過這種方式，能夠提高Zeb2蛋