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《以pd-1為靶點的小分子抑制劑的設(shè)計、合成及生物活性評價》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、電子科技大學(xué)UNIVERSITYOFELECTRONICSCIENCEANDTECHNOLOGYOFCHINA碩士學(xué)位論文MASTERTHESIS論文題目以PD-1為靶點的小分子抑制劑的設(shè)計、合成及生物活性評價學(xué)科專業(yè)生物化學(xué)與分子生物學(xué)學(xué)號201521090323作者姓名張冉指導(dǎo)教師方瑞琴副教授分類號密級注1UDC學(xué)位論文以PD-1為靶點的小分子抑制劑的設(shè)計、合成及生物活性評價張冉指導(dǎo)教師方瑞琴副教授電子科技大學(xué)成都申請學(xué)位級別碩士學(xué)科專業(yè)生物化學(xué)與分子生物學(xué)提交論文日期2018.04論文答辯日期2018.05學(xué)位授予單位和日期電子科技大學(xué)2018年6月答辯委員會主席評閱人注1：注明《國
2、際十進(jìn)分類法UDC》的類號。TheDesign,synthesisandbioactivityevaluationofsmall-moleculeinhibitorsofPD-1AMasterThesisSubmittedtoUniversityofElectronicScienceandTechnologyofChinaDiscipline:BiochemistryandMolecularBiologyAuthor:ZhangRanSupervisor:A/Prof.FangRuiqinSchool:SchoolofLifeScienceandTechnology摘要摘要腫瘤免疫治療通過
3、激活機(jī)體自身的的免疫系統(tǒng)，識別并殺傷腫瘤細(xì)胞，具有治療多種類型腫瘤的潛力。通過阻斷T細(xì)胞免疫檢查點分子PD-1/PD-L1和CTLA-4進(jìn)行腫瘤治療是臨床上最為成熟的免疫檢查點策略。以PD-1免疫檢查點為靶點的藥物研發(fā)過去二十年里已經(jīng)在世界范圍內(nèi)取得了廣泛而深入的研究。目前針對PD-1免疫檢查點的上市單抗藥物有五種。它們分別為：巴文西亞（Avelumab），Durvalumab，派姆單抗（Pembrolizumab），納武單抗（Nivolumab），阿特珠單抗（Atezolizumab）。在臨床中，小分子抑制劑相對于抗體具有一些優(yōu)勢，如免疫原性副作用小，用藥效果好，可靶向胞內(nèi)、胞外及膜上抗
4、原，成本低等。因此，開發(fā)更安全、更有效的靶向免疫檢查點的小分子抑制劑是一種有吸引力的治療方法。然而，中國目前尚未有針對此靶點的原研藥上市。本研究課題為“以PD-1免疫檢查點通路為靶點的小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)”。該課題旨在利用基于片段的藥物設(shè)計（FBDD）技術(shù)設(shè)計、合成靶向PD-1檢查點的新型小分子化合物。并通過對化合物的改造，優(yōu)化其生物活性、提高靶向性及成藥性，最終投入臨床應(yīng)用。本文通過對chembridge小分子片段庫的虛擬篩選，對每個分子的結(jié)合能、配體效率以及結(jié)合模式進(jìn)行了預(yù)測及評價，從中篩選出100個潛在活性分子。進(jìn)而通過疊合分析這100個小分子在靶蛋白上的結(jié)合模式，提取出四個潛在活性母
5、核?；赑D-1的三維結(jié)構(gòu)，結(jié)合依據(jù)空間匹配及能量匹配原則，以片段生長的方法設(shè)計出50個化合物。而后基于有機(jī)合成中切斷法的思路對設(shè)計出的化合物進(jìn)行逆合成分析，找到可行的合成路線。目前共合成成功了39個化合物，并通過1H-HMR手段近行了結(jié)構(gòu)表征。另外，本文采用Elisa手段對化合物進(jìn)行了活性評價，并篩選出具有良好抑制活性的分子。此外，本文運行分子對接及分子動力學(xué)模擬對活性分子與靶蛋白在微環(huán)境下的相互作用模式進(jìn)行了研究。綜上，本文通過設(shè)計、合成得到了數(shù)余具有PD-1/PD-L信號通路抑制活性的小分子化合物，為以PD-1/PD-L1信號通路為靶點的藥物的發(fā)現(xiàn)提供依據(jù)。關(guān)鍵詞：腫瘤免疫治療，程序
6、性細(xì)胞死亡蛋白1，計算機(jī)輔助藥物設(shè)計，虛擬篩選，基于片段的藥物設(shè)計IABSTRACTABSTRACTInrecentyears,there’sincreasingstudyandfocusonimmunotherapyforcancer,whichstimulatebody'simmunesystemtofightagainstcancer.Cancerimmunotherapyhasbecomeoneofthemostpromisingmethodinthefieldofcancertherapy.Immunecheckpointinhibitorsarethemostclinicall
7、ymatureinthedevelop-mentofimmunotherapy,especiallytargetingPD-1/PDL1andCTLA-4.Untilnow,antibodiestargetingthePD-1/PD-L1immunecheckpointachievedspectacularsuccessinanticancertherapy.Fivemonoclonalantibodiesincludi
