凋亡調(diào)節(jié)因子與藥物耐受性

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1、凋亡調(diào)節(jié)因子與藥物耐受性　　腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性是臨床化療失敗的重要原因。本文綜述細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子p53、bcl-2、bax等對(duì)腫瘤細(xì)胞耐藥機(jī)制的影響和p53蛋白等對(duì)P一糖蛋白和多藥耐藥相關(guān)蛋白表達(dá)的調(diào)節(jié)作用，并介紹部分多耐藥性新的研究進(jìn)展?！　》暖熀突煂?duì)腫瘤細(xì)胞有明顯殺傷作用。然而成功治療的一個(gè)重要障礙是腫瘤細(xì)胞對(duì)上述治療無(wú)反應(yīng)，并出現(xiàn)耐受細(xì)胞群，導(dǎo)致惡性腫瘤復(fù)發(fā)或浸潤(rùn)進(jìn)展。因此了解細(xì)胞對(duì)化療藥物耐受基礎(chǔ)成為許多實(shí)驗(yàn)研究的熱點(diǎn)。一般而言，研究的重點(diǎn)是解釋治療因子怎樣達(dá)到細(xì)胞內(nèi)靶位點(diǎn)，并檢查藥物與靶位點(diǎn)相互作用的分子基礎(chǔ)，如高水平表達(dá)MDRI

2、基因能夠限制多種藥物在細(xì)胞內(nèi)的濃度，并引起多耐藥性（MDR）。　　最近幾年里，探索和了解細(xì)胞凋亡機(jī)制，對(duì)腫瘤細(xì)胞獲得或失去耐受細(xì)胞毒性機(jī)制有了新的認(rèn)識(shí)?！　?凋亡調(diào)節(jié)因子對(duì)耐藥性的調(diào)節(jié)作用　　許多藥物能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，包括抗代謝藥、脫氧核苷酸合成抑制劑、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、烷化劑及干擾微管藥物等[1]?；熕幬镆鸬蛲龅倪^程還不十分清楚，可能是藥物打斷了正常的細(xì)胞生長(zhǎng)周期所致[2]。凋亡是一種可以被激活或抑制的可調(diào)節(jié)過程，因此可能還有在某些情況下藥物耐受性的新解釋。　　1.1p53　　野生型p53（idine）的敏感性分別增加2倍和50倍；而用突變

3、型p53傳染的細(xì)胞無(wú)比現(xiàn)象。用胸苷合成酶抑制劑FdUrd觀察與p53相關(guān)聯(lián)基因表達(dá)變化，在各種濃度的FdUrd存在下，很大比例的SN3細(xì)胞發(fā)生凋亡，而不是停留在S期。母代細(xì)胞有不確定的bax水平和高水平的bcl-2表達(dá)。在SN3細(xì)胞bcl-2檢測(cè)不出，并維持適當(dāng)基礎(chǔ)水平的bax。FdUrd治療后，yc癌基因?yàn)橐环N參與細(xì)胞分化和惡性增殖的核蛋白型癌基因，具有促使DNA復(fù)制的功能，可在一些致癌因素作用下（如病毒、放射性和化學(xué)誘變劑）發(fā)生基因重排和擴(kuò)增而得以活化。C-myc基因表達(dá)既可促進(jìn)細(xì)胞增殖又可促使細(xì)胞凋亡，這種相互對(duì)立的作用受生長(zhǎng)因子等調(diào)控?！　

4、-myc與P-gp的關(guān)系還不清楚，但有報(bào)告采用Southern印記雜交分析，發(fā)現(xiàn)同一惡性腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞發(fā)生C-myc基因重排及MDR1基因限制性片段擴(kuò)增現(xiàn)象，推測(cè)C-myc基因活性MDR1基因的變化和腦膠質(zhì)瘤耐藥株的耐藥性可能存在較為密切的關(guān)系。但另一作者采用免疫組化方法研究67例胃癌標(biāo)本中p53、C-myc和P-gp的表達(dá)，P53的異常表達(dá)與P-gp表達(dá)呈顯著正相關(guān)（r-0.63,P＜0.05）,C-myc和P-gp的表達(dá)無(wú)明顯相關(guān)。　　N-myc也編碼一個(gè)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的核酸化蛋白。N-myc基因的擴(kuò)增與MRP表達(dá)增加有關(guān)。Bordoyc基因擴(kuò)增的標(biāo)本，

5、MRP基因表達(dá)水平亦明顯增高（P=0.0016），而MDR1基因表達(dá)與N-myc癌基因擴(kuò)增無(wú)明顯關(guān)系。采用N-myc癌基因抑制劑RA研究神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株SH-SYSY和BE（2）-C，RA抑制N-myc基因表達(dá)后，MRP表達(dá)隨之下降（P-=0.0017），而MDR1基因表達(dá)量卻增加（P＜0.05）。Norris[20]分析60例原發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤標(biāo)本，亦發(fā)現(xiàn)在N-myc擴(kuò)增的腫瘤，MRP表達(dá)水平明顯增（P＜0.001）?！　opnin[2]分析人ras基因?qū)DR1mRNA和P-gp表達(dá)影響。ras基因除能激活外源性MDR1基因啟動(dòng)子外，還能引起

6、內(nèi)源性MDR1mRNA水平升高，P-gp活性增加并使Rhodamine123外排增多，細(xì)胞對(duì)秋水仙素和其它一些化療藥物的耐藥性亦增加。Chin[22]研究發(fā)現(xiàn)人MDR1基因啟動(dòng)子也是ras癌基因的靶位點(diǎn)，雖然其產(chǎn)物對(duì)MDR1基因的正向調(diào)節(jié)是非特異的，但與突變型p53有協(xié)同作用，而a[23]采用定量Rt-PCR檢測(cè)42例急性白血病標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)MDR1基因啟動(dòng)子上CpG位點(diǎn)甲基化狀態(tài)與MDR1基因表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。推測(cè)MDR1基因表達(dá)的必須條件。Kantharids[24]在T細(xì)胞白血病細(xì)胞株，采用甲基化敏感和甲基化不敏感的限制酶進(jìn)行Southern雜交分析，

7、MDR現(xiàn)象與MDR1基因5’端去甲基化明顯相關(guān)。采用去甲基化因子5’一氮脫氧嘧啶治療P-gp表達(dá)陰性和陽(yáng)性細(xì)胞株消除MDR1mRNA表達(dá)，可增加細(xì)胞對(duì)表柔比星（daunomycin）的耐受性?！　×硗庖恍┭芯堪l(fā)現(xiàn)非細(xì)胞毒性劑量的一些基因毒性藥物，特別是DNA交聯(lián)因子，優(yōu)先改變可誘導(dǎo)的基因表達(dá)，這些作用主要發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平并引起暫時(shí)時(shí)性的DNA損傷。Ihuat[25]發(fā)現(xiàn)DNA烷化劑絲裂霉素C能明顯MDR1mRNA及P-gp表達(dá)，并減少藥物外輸，對(duì)ADM耐受性減少到5到10倍。亞細(xì)胞毒性的CDDP也有此功能。在單層和球形培養(yǎng)的人和嚙齒動(dòng)物的結(jié)腸癌、乳腺癌

8、、白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和肝癌細(xì)胞株都觀察到此現(xiàn)象?！　imsh[26]研究發(fā)現(xiàn)MDR1基因啟動(dòng)子含有熱休克