stat3抑制劑及其-抗腫瘤活性分析研究進展綜述

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1、

2、STAT3抑制劑及其抗腫瘤活性研究進展摘要信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子（STATs）是一類發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)家族，它們可以作為信號轉(zhuǎn)導分子和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子參與到細胞因子和生長因子對于正常細胞的調(diào)控作用中。STATs的異常激活，特別是STAT3激活，和多種人類惡性腫瘤相關聯(lián)。信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因3(STAT3)為細胞內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導蛋白，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關，抑制STAT3的過度的表達為治療腫瘤的手段之一。分別從肽和擬肽類、天然產(chǎn)物類以及虛擬篩選技術發(fā)現(xiàn)的小分子這幾個方面對目前已報道的STAT3抑制劑的抗腫瘤活性

3、及其構效關系的研究進展進行綜述。關鍵詞信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子3;抗腫瘤活性;構效關系；展望前言信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子(signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT)家族為一類既具信號傳導功能又有轉(zhuǎn)錄活化功能的胞漿蛋白，可與不同的細胞因子受體結合，并將胞外信號傳遞至細胞核內(nèi)，從而引發(fā)相應靶基因的轉(zhuǎn)錄。作為STAT家族成員之一的STAT3因具有多種重要作用(如可調(diào)節(jié)細胞生長、分化和程序性死亡以及血管形成等)而備受研究人員關注。近來研究顯示，在正常生理狀態(tài)下，STAT3蛋白的激活受到

4、嚴格控制;而在多種腫瘤(如乳腺癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、腦瘤、非小細胞肺癌及各種白血病等)的細胞中均可見該蛋白過度激活且呈高水平表達[1]。研究人員發(fā)現(xiàn)，利用RNA干擾技術，可抑制結腸癌細胞中STAT3的表達，促進結腸癌細胞凋亡。由此證實，人類STAT3可作為癌癥治療的重要靶點[2]，原因是STAT3被激活后可產(chǎn)生免疫抑制作用，抑制STAT3的過度表達不僅能阻斷腫瘤細胞的過度增殖，還可增強機體對腫瘤的免疫能力。機制研究顯示，STAT3為表皮生長因子受體(EGFR)信號傳導途徑、由

5、白介素

6、-6(IL-6)介導的JAK-STAT3途徑和由src基因介導的信號傳導途徑等多個致癌性酪氨酸激酶信號通路匯聚的“焦點”，其被激活后，可發(fā)生二聚化并易位到細胞核內(nèi)，然后與靶基因［包括bcl-xl、bcl-2、cyclinD1、c-myc和mcl-1基因以及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、IL-10、IL-2和轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)等的基因］啟動子上的特定位點結合，從而調(diào)節(jié)靶基因的表達。干擾素、白介素等細胞因子或EGFR等生長因子與各自受體結合后可活化Janus激酶(Januskinase,Jak)及信號轉(zhuǎn)錄因子與活

7、化子(signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT),STAT入核后參與基因轉(zhuǎn)錄,調(diào)控細胞增殖.分化、免疫調(diào)節(jié)等過程。研究表明該通路在許多實體瘤和血癌中活動旺盛,STAT3常因變異而組成性活化,可通過促進原癌基因表達而誘導細胞增殖、血管生成和轉(zhuǎn)移。與其他STAT成員結構相似，STAT3可分為6個部分:N端的氨基酸保守序列、螺旋區(qū)、DNA結合域、連接區(qū)、Src同源2(Srchomology2，SH2)結構域和C端的轉(zhuǎn)錄活化區(qū)[3-4］。STAT3抑制劑的抗腫瘤機制主要包括:1)抑

8、制STAT3-STAT3二聚體的形成;2)抑制STAT3磷酸化;3)抑制STAT3與靶DNA在細胞核內(nèi)的結合。目前研究較多的STAT3抑制劑按類別可分為肽和擬肽類、天然產(chǎn)物類以及通過計算機藥物虛擬篩選技術發(fā)現(xiàn)的小分子，本文就此分類綜述STAT3抑制劑的抗腫瘤活性及其構效關系研究進展，旨在為相關抗腫瘤藥物的研發(fā)提供參考。1肽和擬肽類STAT3抑制劑該類STAT3抑制劑系STAT3、表皮生長因子受體(EGFR)或糖蛋白130(gp130)上705位酪氨酸磷酸化產(chǎn)物(phosphotyrosine-705，pTry-705)周圍的氨基

9、酸殘基序列為模板而設計合成的磷酸肽，其主要靶點為STAT3的SH2結構域。該類抑制劑可阻斷STAT3與細胞因子受體或生長因子受體結合而阻止STAT3的磷酸化、二聚體化及核易位，還能抑制STAT3二聚體與DNA結合，防止凋亡抑制基因和細胞分裂基因的過度表達。2001年，Turkson等［5］在細胞核內(nèi)發(fā)現(xiàn)了連接于STAT3蛋白SH2域、由6個氨基酸構成的磷酸肽PpYLKTK(圖1，其中“P”代表脯氨酸殘基，“pY”代表磷酸酪氨酸殘基，“L”代表亮氨酸殘基，“K”代表賴氨酸殘基，“T”代表蘇氨酸殘基)，并將其提取出來進行活性研究。結

10、果發(fā)現(xiàn)，此肽能有效抑制STAT3與DNA的結合(IC50為235μmol·L－1)、并能抑制STAT3的激活和轉(zhuǎn)錄活性，且還可阻斷Src激酶誘導的STAT3依賴性成纖維細胞轉(zhuǎn)化。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，磷酸酪氨酸以及與其相鄰的“Y+1”位亮氨酸殘基和“Y-1”位的任意