資源描述：
《pde5在ed治療中的靶向作用 》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫。
1、PDE5在ED治療中的靶向作用胡俊東，魯雄兵，周四維【關(guān)鍵詞】ED 作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的第二信使，cAMP和cGMP在細(xì)胞的生命活動(dòng)中有重要的意義，細(xì)胞內(nèi)cAMP和cGMP水平的調(diào)控是由環(huán)化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)的水解作用來實(shí)現(xiàn)。PDEs能特異性地催化環(huán)嘌呤核苷酸的3＇，5＇磷酸二酯鍵，水解生成相應(yīng)的無活性的5＇GMP或5＇AMP。自1962年Sutherland和Rall首次發(fā)現(xiàn)對細(xì)胞內(nèi)第二信使cGMP和cAMP具有水解活性的PDE以來，現(xiàn)確定PDEs家族已有11個(gè)基因家族，而且每個(gè)家族又有數(shù)目不等的亞型，它
2、們對底物的專一性、抑制劑的敏感性和鈣/鈣調(diào)蛋白的依賴性的各不相同?！ ￡幥o勃起本質(zhì)上是一系列神經(jīng)血管活動(dòng)，隨著人們對其活動(dòng)過程認(rèn)識(shí)的不斷加深，臨床上治療陰莖勃起功能障礙(ED)也發(fā)生了深刻的變化。近來PDE5作為研發(fā)ED治療手段的新靶點(diǎn)，已取得了可喜的成績。本文就其研究的進(jìn)展作一綜述。 1NOcGMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在陰莖勃起中的作用 近20年來，陰莖勃起機(jī)制的研究取得了許多重大的成就，其中NOcGMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在陰莖勃起中的重要作用已得到公認(rèn)。NO是一種結(jié)構(gòu)簡單的無機(jī)氣體，其化學(xué)性質(zhì)活潑，半衰期極短，可自由穿過細(xì)胞膜，
3、作用于細(xì)胞內(nèi)的靶分子，不需要任何受體的介導(dǎo)，通過cGMP途徑，在陰莖勃起過程中發(fā)揮作用。當(dāng)受到各種性刺激作用后，神經(jīng)元發(fā)放的沖動(dòng)引起副交感神經(jīng)的非腎上腺能非膽堿能神經(jīng)釋放NO以及血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO[1]，NO結(jié)合可溶性的鳥苷酸環(huán)化酶，使GTP轉(zhuǎn)化為cGMP，從而細(xì)胞內(nèi)的cGMP濃度升高[13]，cGMP可激活cGMP依賴性蛋白激酶(PKG)，引起細(xì)胞內(nèi)的鈣濃度降低，從而導(dǎo)致陰莖海綿體及陰莖動(dòng)脈平滑肌舒張，這樣流向陰莖海綿體的血流增加，陰莖脹大，陰莖的靜脈回流也因陰莖脹大而受阻，最后陰莖勃起[12]。陰莖海綿體的cGMP濃
4、度的高低由鳥苷酸環(huán)化酶的合成與PDE5的降解速率所決定，當(dāng)減少或停止性刺激后，或射精后的腎上腺能神經(jīng)通路作用，cGMP的水解超過合成，陰莖也逐漸疲軟。因?yàn)樾睦硇缘摹⒓に?、藥物、神?jīng)性或血管性的因素影響上述NOcGMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，則可導(dǎo)致陰莖勃起功能障礙(ED)[2]?！ ?PDEs和PDE5 在哺乳動(dòng)物組織，已被發(fā)現(xiàn)的11種PDEs家族成員中，PDE1PDE6已被研究多年，但是關(guān)于它們的分布以及功能特點(diǎn)還存在著一些分歧；近來被發(fā)現(xiàn)的PDE7PDE11的組織學(xué)分布以及功能特點(diǎn)也不太清楚[45]。PDEs在調(diào)節(jié)多種生理功能
5、中起著非常重要的作用，在機(jī)體的各種組織中均見分布，但是不同的組織細(xì)胞的PDEs種類和數(shù)量分布不同[6]。PDEs的作用有底物特異性，PDE5、PDE6、PDE9對cGMP特異性作用，PDE4、PDE7、PDE8對cAMP特異性作用，PDE1、PDE2、PDE3、PDE10、PDE11則既作用于cGMP又可作用于cAMP，但有時(shí)對這兩種底物的酶促活性不同，例如，PDE3雖然對cGMP和cAMP有相似的親和力，但其對cGMP的酶促活性較cAMP的要低[1,5]。 PDE5在人陰莖海綿體平滑肌組織中含量非常豐富，而且是該組織最
6、主要的PDE[7]。另外，免疫組化研究發(fā)現(xiàn)，PDE5在血管和支氣管平滑肌、血小板等細(xì)胞中也有分布，但是在心肌收縮及傳導(dǎo)組織中PDE5的存在與否仍有爭議[6,9,11]。除了PDE5外，陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞尚有其它類型的PDE被發(fā)現(xiàn)，但是這些種類的PDE對陰莖勃起的作用甚微，不能調(diào)節(jié)cGMP的水平而足以引起陰莖的勃起。 3PDE5抑制劑治療ED的理論基礎(chǔ) PDE5是cGMP特異性的PDE，cGMP或西地那非作用于PDE5催化部位后，刺激cGMP結(jié)合在PDE5的變構(gòu)部位，從而導(dǎo)致PDE5的調(diào)節(jié)單位被PKG磷酸化，PDE5的
7、磷酸化使其催化部位、變構(gòu)部位對cGMP的親和力增加，這些變化負(fù)反饋調(diào)節(jié)cGMP[1]。這也提示當(dāng)cGMP的濃度增加，PDE5對西地那非的親和力增加，從而形成藥效作用的正反饋?zhàn)饔?。 PDE5抑制劑結(jié)構(gòu)上類似cGMP，在PDE5的催化部位與cGMP相競爭，當(dāng)cGMP的合成增加時(shí)，PDE5抑制劑通過減少cGMP的降解而使cGMP的濃度增高，這也是PDE5抑制劑治療ED的理論基礎(chǔ)?！ ?PDE5在ED治療中的靶向作用 4.1ED的西地那非治療 西地那非是一種高選擇性的競爭性的PDE5抑制劑，其作為第一個(gè)有效的口服治療ED的藥
8、物，它的出現(xiàn)革新了ED治療方法，該藥使用方便，可逆性強(qiáng)，具有特殊的作用機(jī)制，易于被患者接受，近來在臨床上已被廣泛地使用。西地那非對PDE5的特異性較對其他的PDE的特異性要高。文獻(xiàn)報(bào)道的西地那非對PDE5的IC50有較大的差異，可能是因?yàn)镻DE5酶的不同組織來源，或其純度不同，或緩沖液的成分不同及分析條
