資源描述：
《脂肪胰島軸與腸胰島軸的對(duì)話》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫(kù)。
1、脂肪胰島軸與腸胰島軸的對(duì)話【關(guān)鍵詞】瘦素胰高血糖素樣肽-12型糖尿病職稱論文【abstract】Glucagon-likepeptidel(GLP-1)isakindofincretin.Itstimulatesinsulinsecretion，insulincanstimulatesleptinsecretedbyadiposetissue，conversely，leptincaninhibiteinsulinsecretion.adipoinsularaxistakespartinthediabetesdevelopme
2、nt.Alargenumberofstudiesshos，butthereisagenerallyconnectionbet，ellitus.【keyRNA水平[6]。不過(guò)這個(gè)特點(diǎn)不是維持正常前胰島素基因表達(dá)所必需的，因?yàn)橐葝u素mRNA在健康鼠和GLP-l受體雙缺陷鼠中的轉(zhuǎn)錄量差異不大[7]。腺十二指腸同源框1(pancreaticduodenalhomeobox-1，PDX-1)對(duì)胰腺發(fā)育和胰島素轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)具有重要作用，其借助N端與胰島素基因啟動(dòng)子A1和A3／A4結(jié)結(jié)合，調(diào)控胰島素基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)PDX-1也與人胰島素基因的C
3、G2元件結(jié)合，此元件對(duì)胰島素基因的激活很關(guān)鍵[8]。GLP-l能夠激活反式激活表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，EGFR激活磷酸肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，P13K）及其下游的PKB／Akt和絲裂原活化蛋白激酶P38(P38MAPK)，被激活的Akt可以阻止轉(zhuǎn)錄因子Fox01進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，進(jìn)而解除Fox01對(duì)PDX-1啟動(dòng)子的活性的抑制作用，增加胰島素基因的表達(dá)[8][9]。Moritz等發(fā)現(xiàn)，GLP-1能增強(qiáng)組成ATP敏感性鉀通道（K+ATP）的Kir6.2基因啟動(dòng)子和轉(zhuǎn)錄子活性，增加K+AT
4、P通道表達(dá)，改變Ca2+內(nèi)流，調(diào)節(jié)胰島素分泌。GLP-1又可使GLUT1、GLUT2、己糖激酶Ⅰ以及葡萄糖激酶等基因表達(dá)增加，使機(jī)體對(duì)葡萄糖敏感性亦隨之增強(qiáng)［10］。因此，很明顯GLP-1促胰島素分泌作用不僅加強(qiáng)了葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌的急性效應(yīng)胞吐作用，而且激發(fā)了胰島素的轉(zhuǎn)錄水平。許多研究顯示，瘦素通過(guò)(1)自主神經(jīng)介導(dǎo)作用；(2)生理濃度的瘦素直接作用于β細(xì)胞上的瘦素受體，激活K+通道，導(dǎo)致β細(xì)胞膜超極化，使胰島素分泌減少，進(jìn)而減少脂肪合成。(3)生理濃度的瘦素通過(guò)激活PI3K依賴性的環(huán)核苷酸磷酸二酯酶，降低CAMP，抑
5、制胰島素基因的表達(dá)。瘦素引導(dǎo)超極化作用在空腹時(shí)明顯，此時(shí)胰島素水平是低的，進(jìn)食后，胰島素分泌增加，可抵消瘦素導(dǎo)致的細(xì)胞膜超極化，肥胖的T2DM患者由于空腹時(shí)仍有高胰島素水平，抑制了瘦素開(kāi)放K+通道的作用，導(dǎo)致瘦素不能使胰島素分泌減少，持續(xù)的高胰島素血癥使下丘腦的瘦素受體解離，使瘦素應(yīng)產(chǎn)生的飽感及能量消耗的信號(hào)傳導(dǎo)作用減弱，更加不能抑制胰島素分泌。同時(shí)瘦素抑制細(xì)胞內(nèi)游離鈣內(nèi)流，慢性作用時(shí)還可抑制GKmRNA表達(dá)，提示瘦素可通過(guò)抑制胰島β細(xì)胞葡萄糖信號(hào)傳遞，抑制胰島素分泌。胰島素對(duì)瘦素分泌起慢性調(diào)節(jié)作用，胰島素直接作用于脂肪細(xì)胞
6、水平調(diào)控瘦素分泌，高胰島素血癥在數(shù)小時(shí)之后出現(xiàn)白色脂肪組織中瘦素表達(dá)及分泌增高[11][12]?？梢?jiàn)，脂肪胰島軸在瘦素的介導(dǎo)下取得動(dòng)態(tài)平衡。瘦素抑制胰島素分泌與血糖濃度及GLP-1有關(guān)。將瘦素與大鼠分離出來(lái)的β細(xì)胞培養(yǎng)1-2小時(shí)后，胰島素分泌減少13%-80％，而在存在高血糖時(shí)，瘦素的抑制作用明顯下降，在同時(shí)存在腸促胰島素時(shí)，瘦素抑制胰島素分泌的作用完全被阻斷。提示瘦素主要在空腹時(shí)抑制胰島素分泌，而進(jìn)食后血糖增高，GLP-1亦增高，消除了瘦素對(duì)胰島素分泌的抑制作用。3GLP-1和瘦素對(duì)β細(xì)胞的作用。餐后GLP-1分泌，一方面
7、可以作用于β細(xì)胞，增加對(duì)葡萄糖敏感的β細(xì)胞的數(shù)量，還可使具有葡萄糖敏感性的β細(xì)胞的親糖能力顯著增強(qiáng)，另外還可以作用于α細(xì)胞，減少餐后胰高血糖素分泌，作用于中樞激發(fā)飽食感，減少進(jìn)食，從而減輕β細(xì)胞工作負(fù)荷，達(dá)到保護(hù)β細(xì)胞的作用。GLP-1通過(guò)抑制β細(xì)胞凋亡作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的機(jī)制保護(hù)β細(xì)胞，抑制凋亡。可能主要是通過(guò)PI3K-PKB/Akt和絲裂原活化蛋白激酶家族(mitogen-activatedproteinkinaseMAPK)等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，調(diào)節(jié)前凋亡蛋白(如caspase)或抗凋亡蛋白(如Bcl-2，Bcl-xl)活性
8、，從而抑制β細(xì)胞凋亡。GLP-1活化的PI3K激活A(yù)kt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，同時(shí)GLP-1也可促進(jìn)cAMP激活cAMP反應(yīng)元件(CREB)，其通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活作用提高胞內(nèi)胰島素受體底物蛋白-2（IRS-2）的水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)IRS-2-生長(zhǎng)因子途徑，激活A(yù)kt[13]。活化的Akt介導(dǎo)的GLP-1抗β
