喹諾酮類藥物研究進展

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1、喹諾酮類藥物及其研究進展摘要：喹諾酮類藥物系一類人工合成抗菌藥。自第一個此類藥物萘啶酸問世以來，該類藥物發(fā)展迅速，成為目前抗菌藥物研究的熱點。本文從作用機制、藥代動力學(xué)、抗菌效果及不良反應(yīng)與結(jié)構(gòu)的關(guān)系、臨床應(yīng)用等方面的研究進展對該類藥物作一綜述，以便讀者對其發(fā)展有更全面的了解。關(guān)鍵詞：喹諾酮，研究進展，作用機制，藥代動力學(xué)，抗生素后效應(yīng)，構(gòu)效關(guān)系，光毒性1藥理藥效特征1．1作用機制大量研究證實，氟喹諾酮類的作用機制主要是拮抗細菌的DNA回旋酶（gyr），阻礙細菌DNA合成導(dǎo)致細菌死亡。DNA回旋酶由A、B兩個亞型分子構(gòu)成。較早開發(fā)的氟喹諾酮類藥物主要通過抑制DNA

2、回旋酶A亞單位（gyrA）的切割及封口活性。近來研究發(fā)現(xiàn)，新氟喹諾酮類藥物可能同時作用于gyrA和gyrB，只是作用機制可能不同。其依據(jù)為B亞型的突變可改變細菌對新氟喹諾酮類藥物的敏感性。此外，當(dāng)RNA或蛋白質(zhì)的合成受到抑制時，氟喹諾酮類藥物的殺菌活性會降低。1．2藥代動力學(xué)氟喹諾酮類藥物口服吸收好，組織分布廣，可分布于各種組織體液和器官，特別在腎、肝、肺及皮膚組織中分布良好?？诜?～2h達到血藥峰濃度，較早開發(fā)的該類藥物血漿清除半衰期一般在3～8h，需每日2～3次給藥。近年研發(fā)的新藥中t1/2呈延長的趨勢。延長t1/2可減少用藥次數(shù)，方便患者，提高用藥依從性。

3、如鹽酸莫西沙星半衰期12～15.2h，每日1次服藥。研究表明，氟喹諾酮類藥物為濃度依賴型，其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切。用來評價濃度依賴型藥物殺菌效果的PK/PD參數(shù)主要有AUC24h/MIC和Cmax/MIC。氟喹諾酮類藥物同樣如此。近年來對氟喹諾酮類藥物的PK/PD研究表明，AUC24h/MIC對臨床有效率有很強的預(yù)見性，并建議AUC24h-12-/MIC>125為臨床藥物應(yīng)達到的目標(biāo)。如環(huán)丙沙星，當(dāng)AUC24h/MIC<125時，臨床有效率為42%，細菌清除率僅為26％，而當(dāng)AUC24h/MIC>125時，臨床有效率為80％，細菌

4、清除率達82％。1．3抗生素后效應(yīng)（PAE）所有抗菌素都有不同程度的抗生素后效應(yīng)。在對喹諾酮類藥物的體外PAE研究中發(fā)現(xiàn)，此類藥物對G+和G-菌均有明顯的PAE，對不同細菌其PAE不同，且隨著抗菌藥濃度的增加，PAE隨之延長。但當(dāng)濃度比MIC高出10倍時，濃度再增加則PAE無明顯增加。體內(nèi)PAE長于體外，概因藥物在體內(nèi)的代謝是持續(xù)過程，由峰濃度降低到MIC的過程中在體內(nèi)產(chǎn)生疊加的PAE。此外體內(nèi)存在抗生素后促紅細胞效應(yīng)，在感染部位將對受試菌產(chǎn)生較長的體內(nèi)PAE。PAE使藥物的有效性得以延續(xù)，設(shè)計臨床給藥方案必須考慮此效應(yīng)，應(yīng)根據(jù)血漿清除半衰期和PAE，適當(dāng)延長給藥

5、間隔，進一步優(yōu)化給藥方案。此外，PAE在聯(lián)合用藥方案的評價上也有一定應(yīng)用。如兩藥聯(lián)用后PAE呈協(xié)同或相加性作用者，原則上應(yīng)減小其藥物的單劑量，延長用藥間隔。2．構(gòu)效關(guān)系對喹諾酮類藥物構(gòu)效關(guān)系的研究進展較快。所有上市的喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)均以修飾的雙環(huán)系統(tǒng)為基礎(chǔ)，其基本分子是喹諾酮母核或8－位為N，3－位為羧基的萘啶酮母核。多數(shù)化合物在此兩母核上，4-位有一個O，6-位有一個F。喹諾酮母核萘啶酮母核圍繞環(huán)的各個位置與特殊的活性相關(guān)，如效力、抗革蘭氏陽性菌活性、促旋酶結(jié)合和藥物動力學(xué)作用。這些取代基團通過增加對細菌酶的親和力而起作用，并因此改變細胞內(nèi)藥物動力學(xué)或生物利用

6、度。-12-母核上各個取代位可能產(chǎn)生不同的效果：1-位與不同藥物的效力和藥物動力學(xué)相關(guān)；2-位與促旋酶的結(jié)合有關(guān)，3-位羧基和4-位羰基是抗菌活性的基礎(chǔ)，5-位控制效力和抗革蘭氏陽性菌活性并且活性增加的順序為OH

7、1位取代基對化合物抗金葡菌活性的影響比7位明顯，尤以叔丁基最為有效。Mitsuyama考察了不同取代基對氟喹諾酮類化合物抗肺炎鏈球菌作用的影響，認(rèn)為1位以2，4-二氟苯基取代的活性最強，其次為環(huán)丙基和乙基。Sakae等發(fā)現(xiàn)將氟喹諾酮類1位以氨基吡啶或氨基苯取代后可提高化合物抗G-菌活性。7位一直是氟喹諾酮類結(jié)構(gòu)修飾的重點。7位側(cè)鏈如哌嗪上引入甲基或甲肟基有利于衍生物的親脂性，提高抗G+菌和結(jié)核桿菌的活性。一個突出的例子是吉米沙星。吉米沙星吉米沙星7位側(cè)鏈有甲肟結(jié)構(gòu)，這一特殊結(jié)構(gòu)對其抗菌譜影響突出，其最突出的特點是對氟喹諾酮敏感和耐藥的肺炎鏈球菌都具有高活性。近來對

8、母核上7位