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1、腦創(chuàng)傷與炎性細胞因子論文關鍵詞：顱腦創(chuàng)傷白細胞介素-1(IL-1白細胞介素-6(IL-6)白細胞介素-8(IL-8)腫瘤壞死因子α(TNFα)顱腦創(chuàng)傷是神經(jīng)外科中最常見的疾病，有著較高的致殘率和死亡率。隨著對腦創(chuàng)傷致病機理、傷后病理生理變化及治療方法研究的逐漸深入，人們對腦創(chuàng)傷的認識大大擴展，其中腦創(chuàng)傷與細胞因子關系正成為學者們關注的熱點問題。細胞因子是一組多肽類細胞調節(jié)物質的總稱，包括白細胞介素、干擾素、生長因子、細胞刺激因子、腫瘤壞死因子等。細胞因子主要由外周的免疫細胞合成(如巨噬細胞、淋巴細胞、纖維母細胞)，但許多其它
2、類型的細胞(如神經(jīng)細胞、神經(jīng)膠質細胞)也可產(chǎn)生某些細胞因子。細胞因子種類繁多，但通常都具有一些共同的特征［11］：①細胞因子多為分子量較低(＜30kd)的分泌型蛋白，且一般都是糖蛋白。②細胞因子通常介入免疫及炎癥反應。③細胞因子的產(chǎn)生多具有一過性和區(qū)域性.freeler病、Do綜合征等［5～7］。IL-1與腦創(chuàng)傷關系密切，無論是在臨床病人還是實驗動物，都能發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后其腦組織、腦脊液中IL-1β水平的增高［7，8］。IL-1可以介導腦創(chuàng)傷后的許多病理生理反應，如發(fā)熱、白細胞聚集、血管內皮滲透性增加等，從而與腦水腫的形成及顱內壓
3、的增高密切相關。另外，目前認為腦創(chuàng)傷后的神經(jīng)細胞損害多由于傷后繼發(fā)性炎性反應所致。雖然對于IL-1介入腦創(chuàng)傷后神經(jīng)細胞變性過程的根本機制尚不很清楚，但IL-1的某些作用確實可引起神經(jīng)細胞的損害和死亡，如IL-1可誘導中樞神經(jīng)系統(tǒng)中某些重要的神經(jīng)毒性分子的釋放，另外，IL-1還可誘導其它許多細胞因子的產(chǎn)生，如TNFα、IL-6、IL-8等，而這些因子均與組織損傷有密切關系［7］。鑒于上述情況，目前對于拮抗IL-1作用的研究成為腦創(chuàng)傷實驗研究的又一熱點。腦創(chuàng)傷后的繼發(fā)性炎癥反應與病情的嚴重程度及病死率密切相關，因此有效減輕或抑制
4、這一反應過程將是治療腦創(chuàng)傷根本的治療途徑之一。IL-1ra作為一種內源性IL-1拮抗物質，腦組織中廣泛存在其表達區(qū)域［9］。實驗證明，10μg的重組IL-1ra注入大鼠體內即可明顯拮抗由外源性IL-1引起的食欲及行為改變的作用［9］。Toulmond等［9］將IL-1ra分次注入腦創(chuàng)傷大鼠的側腦室，發(fā)現(xiàn)可以明顯減輕腦組織的損傷范圍和程度，即使于傷后4小時延遲使用，仍可得到滿意效果，傷后繼發(fā)神經(jīng)元損害程度可較對照減低28%。Dekosky［10］于1996年報道，腦創(chuàng)傷后引起星形細胞和小膠質細胞的增殖和活化，產(chǎn)生過量IL-1；
5、實驗中將IL-1ra基因通過逆轉錄病毒植入受傷區(qū)域后，可使小膠質細胞的增殖作用明顯下降，故作者提出通過IL-1ra阻斷創(chuàng)傷的炎性反應，對于腦創(chuàng)傷及其它炎癥過程將會有重要的治療意義。2白細胞介素-6(IL-6)機體內多種有核細胞都可能產(chǎn)生IL-6，如單核細胞、B細胞、T細胞、纖維母細胞、和內皮細胞等，腦組織內產(chǎn)生IL-6的細胞可能主要是星形細胞和小膠質細胞［1］。IL-6的功能繁多［14］，在神經(jīng)系統(tǒng)的重要功能有：①具備神經(jīng)生長因子(NGF)樣的生物學的作用，有促進神經(jīng)生長和分化的作用。②作用于HPA軸，參與神經(jīng)內分泌活動，如
6、刺激促腎上腺皮質激素(ACTH)的分泌。③刺激星形膠質細胞合成神經(jīng)生長因子(NGF)和神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTF)。④經(jīng)常協(xié)同并加強IL-1和TNF在某些方面的作用。作為一種炎性細胞因子，IL-6水平增高可以出現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷及感染性疾患中。腦創(chuàng)傷后中樞神經(jīng)系統(tǒng)內及外周圍血中均發(fā)現(xiàn)有IL-6水平的增高［11，12］，IL-6介入腦創(chuàng)傷過程的具體機制不十分清楚，可能與創(chuàng)傷急性期反應及創(chuàng)傷后神經(jīng)修復有直接關系。3腫瘤壞死因子α(TNFα)TNFα最初被描述為一種腫瘤細胞毒性物質，能夠選擇性殺傷腫瘤細胞。后來逐漸發(fā)現(xiàn)，TNFα還在細
7、胞信息傳遞、感染及創(chuàng)傷后炎性反應過程中發(fā)揮重要功能［6］。體內TNFα的主要來源是活化的巨噬細胞。最新研究表明：TNFα可出現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內許多類型的細胞中，包括小膠質細胞和星形膠質細胞［1，6］。大劑量TNF注入實驗動物體內可引起休克樣細胞毒性狀態(tài)而致死，其它變化還有血腦屏障損害、腎上腺壞死、肺梗塞、盲腸壞死、小腸缺血及心血管功能衰竭；小劑量的TNF則引起高甘油三脂血癥、體重下降、胃排空能力下降、厭食、肌肉萎縮、急性期反應、傷口延遲愈合等等［1，6］。上述作用與IL-1極為相似。TNFα可以誘導其它細胞因子的產(chǎn)生(如IL
8、-1、IL-6、IL-8等)；增強嗜中性白細胞及單核細胞的粘附作用；促進內皮細胞粘附因子的產(chǎn)生；加大血管內皮的通透性等等，因此與組織損傷密切相關［1］。TNFα可以誘導花生四烯酸代謝物的釋放并和脂過氧化物及氧自由基的產(chǎn)生有關，上述物質均有嚴重損害細胞膜的作用，另外氧自由基作用于內皮細胞可以
