嗅鞘細(xì)胞移植治療脊髓損傷的臨床研究進(jìn)展

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1、嗅鞘細(xì)胞移植治療脊髓損傷的臨床研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】脊髓損傷；嗅鞘細(xì)胞；移植1嗅鞘細(xì)胞的生物學(xué)功能嗅鞘細(xì)胞(olfactoryensheathingcells，OECs)是存在于嗅覺(jué)系統(tǒng)中的一種特殊類(lèi)型的大膠質(zhì)細(xì)胞，分布于嗅神經(jīng)、嗅球的第一、二層和嗅上皮，能伴隨嗅束進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在嗅球內(nèi)，它是唯一接觸和包被嗅神經(jīng)軸突的膠質(zhì)細(xì)胞。在整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)通路中，它包被嗅神經(jīng)軸突以防止軸突與其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞接觸。OECs不同于星形膠質(zhì)細(xì)胞，但同時(shí)具有星形膠質(zhì)細(xì)胞和雪旺氏細(xì)胞（SCs）的特點(diǎn)，并遷徙于周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，是目前發(fā)現(xiàn)的唯一一

2、種在成熟階段還具有生長(zhǎng)能力的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。免疫細(xì)胞化學(xué)和原位雜交等研究顯示，嗅鞘細(xì)胞可分泌神經(jīng)生長(zhǎng)因子、腦原性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子4等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，并表達(dá)P75蛋白，同時(shí)表達(dá)層黏連蛋白、纖維結(jié)合素、S100蛋白、神經(jīng)膠質(zhì)原性連接蛋白及神經(jīng)細(xì)胞黏附因子等促進(jìn)軸突延伸的物質(zhì)[6]。2嗅鞘細(xì)胞促脊髓神經(jīng)再生的機(jī)制嗅鞘細(xì)胞之所以引起廣泛關(guān)注，是源于其對(duì)晚期脊髓損傷修復(fù)的功能。神經(jīng)元損傷后的脫髓鞘改變是脊髓損傷后的最基本病理改變，也是神經(jīng)功能損傷的根本病理改變。神經(jīng)元的再髓鞘化是神經(jīng)再生和神經(jīng)功能恢復(fù)的前提，脫髓鞘病變的治療成為

3、一項(xiàng)艱巨的臨床挑戰(zhàn)。Franklin等1996年首次展示了在鼠的脫髓鞘損傷模型中，嗅鞘細(xì)胞移植能夠使脫髓鞘的脊髓軸突重新髓鞘化。大量研究結(jié)果顯示，OECs可以包繞脫髓鞘的軸突重新形成髓鞘[7]。嗅鞘細(xì)胞并不在小直徑的嗅神經(jīng)軸突外成鞘，但遇到較大直徑的軸突能呈現(xiàn)出使之髓鞘化的亞型，這種OECs在形態(tài)學(xué)、亞顯微結(jié)構(gòu)、生化等方面都和神經(jīng)膜細(xì)胞類(lèi)似。OECs不像SCs那樣包裹單條神經(jīng)軸突，而是由OECs系膜緊密包裹成束的無(wú)髓神經(jīng)纖維[8]，可能就是這種特殊的成鞘作用使損傷神經(jīng)纖維與周?chē)z質(zhì)環(huán)境絕緣，使這些膠質(zhì)細(xì)胞在損傷時(shí)產(chǎn)生的軸突再生抑制因素不能作

4、用于損傷神經(jīng)纖維，從而為軸突生長(zhǎng)提供了適宜的微環(huán)境。最近發(fā)現(xiàn)，腦室膜細(xì)胞等其他類(lèi)型的膠質(zhì)細(xì)胞在混合OECs移植后能加速神經(jīng)髓鞘化的速度[9]，其中的機(jī)制尚不明確，可能涉及膠質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用。但是有學(xué)者對(duì)OECs的成鞘作用持懷疑態(tài)度，他們認(rèn)為新形成的髓鞘可能是由移植物中混雜的SCs形成的，而OECs則有助于SCs的遷移[8]。嗅神經(jīng)在發(fā)育過(guò)程中OECs可伴隨生長(zhǎng)的軸突由嗅上皮向嗅球遷移，而在個(gè)體發(fā)育成熟后OECs仍保持這種遷移能力[10]。1994年Ramon-Cueto切斷T8水平的脊神經(jīng)根進(jìn)入脊髓處，然后在顯微鏡下重新吻合被切斷的神經(jīng)

5、根，并將從成年鼠嗅球中取得并經(jīng)過(guò)免疫純化的p75-OECs懸液注入脊神經(jīng)根入口處的脊髓。3周后，脊神經(jīng)根穿越PNS-S屏障重新長(zhǎng)入了脊髓并到達(dá)了正常條件下所受神經(jīng)支配的大部分脊髓層面。Lea等[20]進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，他們對(duì)7例脊髓損傷患者（損傷時(shí)間為6個(gè)月~6.5年）進(jìn)行自體嗅黏膜組織移植，術(shù)后顯示患者的神經(jīng)功能有不同程度的恢復(fù)，證實(shí)嗅黏膜自體移植安全可行，有潛在的修復(fù)作用，但需進(jìn)一步長(zhǎng)期檢測(cè)一些滯后的副作用和遠(yuǎn)期療效。嗅鞘細(xì)胞移植治療脊髓損傷也同樣出現(xiàn)矛盾和否定的結(jié)論，更多的是學(xué)術(shù)爭(zhēng)論[21]。傳統(tǒng)認(rèn)為純化的嗅鞘細(xì)胞比未經(jīng)純化的嗅鞘細(xì)胞在

6、促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)方面更有優(yōu)勢(shì)，但Raisman等[22]則認(rèn)為混有其他類(lèi)型細(xì)胞的嗅鞘細(xì)胞修復(fù)效果更好。因此，嗅鞘細(xì)胞移植物的最佳組成仍然存在爭(zhēng)論。盡管污染細(xì)胞對(duì)嗅鞘細(xì)胞移植的效果還不是很清楚，但已有研究表明當(dāng)腦膜細(xì)胞混在嗅鞘細(xì)胞移植物中時(shí)，軸突再髓鞘化更加完全[23]，移植物中成纖維樣細(xì)胞是脊髓損傷獲得再生和功能改善的非常重要的成分。國(guó)內(nèi)近幾年對(duì)嗅鞘細(xì)胞的臨床試驗(yàn)做了很多研究，不同程度地肯定了嗅鞘細(xì)胞的作用，但也有很多人提出質(zhì)疑[24-26]，Lee等[27]觀察到標(biāo)記了的OECs在正常大鼠脊髓內(nèi)進(jìn)行廣泛遷移，而在損傷的脊髓內(nèi)遷移的范圍卻十分有

7、限，且無(wú)細(xì)胞能跨越橫斷損傷的脊髓部位。這表明，在脊髓損傷膠質(zhì)瘢痕形成后，移植的OECs遷移能力和修復(fù)損傷能力都十分有限。Takami等[28]報(bào)道在脊髓后柱挫傷的動(dòng)物模型中，移植嗅鞘細(xì)胞并未觀察到有促進(jìn)受損軸突再生和功能恢復(fù)的能力。Bruce等[29]認(rèn)為OECs移植治療SCI的手術(shù)還不健全，且患者在術(shù)后功能無(wú)改善，還存在一系列的并發(fā)癥，故暫時(shí)不主張患者進(jìn)行這種手術(shù)。(責(zé)任編輯：admin)4前景與展望嗅鞘細(xì)胞移植是目前脊髓損傷治療方面的研究熱點(diǎn)，如何提高臨床療效，確實(shí)有效地提高脊髓損傷患者的生活質(zhì)量，是研究的最終目的。為此，許多學(xué)者進(jìn)行了

8、大量的探索，如對(duì)OECs進(jìn)行基因修飾使其能分泌一些神經(jīng)生長(zhǎng)因子，聯(lián)合雪旺氏細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、胚胎脊髓組織移植[30]，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均取得了很好的效果，但能否應(yīng)用于臨床尚須進(jìn)一步研