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1、腺苷及腺苷受體在炎癥反應中的作用【關鍵詞】腺苷腺苷受體炎癥腺苷作為一種內(nèi)源性嘌呤核苷，在生理和病理條件下都具有重要作用。在炎癥反應中，腺苷是一種重要的內(nèi)源性信號轉(zhuǎn)導分子，其作用機制十分復雜。腺苷聚集在炎癥部位，其作用主要是通過激活并結(jié)合與G蛋白偶聯(lián)的腺苷受體（adenosinereceptors，ARs）介導的。目前，已成功克隆出四種腺苷受體，分別是A1、A2A、A2B、A3腺苷受體。腺苷結(jié)合的受體亞型不同，所產(chǎn)生的生理效應也不同?，F(xiàn)就腺苷及腺苷受體在炎癥反應中的作用作一綜述。1腺苷及腺苷受體腺苷是腺嘌呤核苷酸的前體和代謝產(chǎn)物。腺苷的
2、諸多生理作用，如在炎癥反應、凝血過程、缺血再灌注以及多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放中的重要調(diào)節(jié)作用等等都是通過腺苷受體介導的。腺苷受體屬G-蛋白偶聯(lián)受體超家族，包括7個跨膜結(jié)構(gòu)，在人體組織中分布廣泛，不同種屬或者同一種屬的不同器官、不同組織、不同細胞，腺苷受體的表達和親和力都是不同的，除了分布的細胞類型不同外，還包括對相偶聯(lián)的G-蛋白的敏感性和磷酸化能力的不同[3]。目前已發(fā)現(xiàn)腺苷受體有4種亞型,并已被成功克隆，分別是A1、A2A、A2B、A3腺苷受體。A1受體與Gi/G0蛋白偶聯(lián)，A3受體與Gi蛋白偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶（adenylatecy
3、clase，AC)的活性，減少環(huán)1-磷酸腺苷（cAMP）的水平；A2A、A2B與Gs蛋白偶聯(lián)，激活AC的活性，增加cAMP的水平。低濃度的腺苷即可激活A2A受體，而只有較高濃度的腺苷才能激活A2B受體，提示在生理狀態(tài)下基礎水平的腺苷主要激活A2A受體，當腺苷水平上升超過生理水平或達到病理水平時A2B受體才被激活[1]。2腺苷與炎癥反應在生理狀態(tài)下，胞內(nèi)外的腺苷濃度很低，由于存在高效的失活機理，都低于1～2umol/L,在各種應激情況下（如炎癥、缺血、缺氧、創(chuàng)傷、疼痛等），腺苷濃度大幅度上升（如缺血時可升高1000倍之多）[1]。Lin
4、denJ等[2]研究發(fā)現(xiàn)胞外腺苷聚集是炎癥反應初始階段限制細胞損傷的機體防御性反應，是保護性的自分泌和旁分泌的信號傳導機制。腺苷和其他內(nèi)源性物質(zhì)在炎癥反應中適度激活抑制性信號傳導系統(tǒng)，其重要性在多種炎癥疾病中都已被證明（如敗血癥、類風濕性關節(jié)炎、動脈粥樣硬化和腫瘤等）[3]。腺苷作為一種抑制炎癥反應的內(nèi)源性物質(zhì)，在炎癥部位釋放增加。體外實驗證明：腺苷能抑制中性粒細胞功能（抑制其產(chǎn)生氧自由基、黏附血管內(nèi)皮、損傷內(nèi)皮細胞、吞噬作用等）[4]，亦能抑制巨噬細胞的功能（抑制其產(chǎn)生炎性細胞因子CKs）[5]，還能抑制內(nèi)皮細胞的活化（抑制細胞因子
5、的釋放和黏附分子的表達）[6]。腺苷在細胞內(nèi)的生理作用是通過激活并結(jié)合細胞表面的特異性的與G-蛋白偶聯(lián)的腺苷受體（ARs）A1、A2A、A2B、A3而啟動的。雖然這些ARs的內(nèi)源性配體是一致的，但他們在很多方面是不一樣的，包括不同類型的細胞表達的ARs不同，在不同細胞表面ARs表達的量及其被磷酸化的敏感性也不同。這些因素與腺苷聚集引起的一系列細胞內(nèi)的生理反應有關。腺苷結(jié)合的受體亞型不同，所產(chǎn)生的生理效應也不同[3]，如在外周A2A受體能抑制多種炎性細胞的聚集和炎癥介質(zhì)的釋放、不同組織的A1受體在炎癥反應中具有不同的調(diào)節(jié)作用。3腺苷受體
6、與炎癥反應3.1A1受體與炎癥反應A1受體對腺苷的敏感性最高，與對百日咳毒素敏感的G蛋白（Gi/G0）偶聯(lián)。通過這類G蛋白可引起AC的抑制、某些鉀通道的開放、某些電壓門控性通道的關閉及磷脂酶C的活化[1]。A1受體分布十分廣泛，主要表達于腦和外周血中的巨噬細胞。NojiT等[7]發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化病人該受體表達下降。目前的研究表明A1受體在一些炎性細胞因子分泌增加的疾病中起著非常重要的雙向作用，既有促進炎癥反應，也有抑制炎癥反應的作用。早在1990年，SalmonJE等[8]體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)選擇性激動A1受體能增強Fc-γ受體介導的多形核白細
7、胞（PMN）的吞噬作用和產(chǎn)生氧自由基負離子(·O2-)的能力，認為在體內(nèi)A1受體能增強Fc-γ受體介導的PMN參與的炎癥反應。而SunCX等[10]研究證明A1受體在肺部疾病進展中能抑制炎癥反應、保護肺組織，敲除A1受體基因則加重肺部炎癥損傷，炎癥部位的A1受體mRNA表達上調(diào)。LeeHT等[9]發(fā)現(xiàn)A1受體通過明顯降低炎性介質(zhì)的水平，即減輕腎臟髓過氧化酶的活性、降低ICAM-1、TNF-α、IL-β等CKs的mRNA水平，減輕腎臟缺血再灌注損傷后的炎癥反應。TsutsuiS等[11]觀察到敲除A1受體基因使EAE動物模型中促炎基因表
8、達增加，抑炎基因表達下調(diào)，這同臨床上觀察到的多發(fā)性硬化病人A1受體下調(diào)現(xiàn)象一致，反之，選擇性激動A1受體則減輕EAE動物的損傷；激動腦缺血的動物模型和細胞培養(yǎng)中的A1受體可減輕炎癥損傷，減少神經(jīng)細胞的死亡。3.2A2A受
