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1、真菌生物膜耐藥機制與防治研究進展郭彥偉1,3王凌峰2孟昭彥3焦二莉31.內(nèi)蒙古大學生命科學學院，內(nèi)蒙古呼和浩特010021；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院燒傷科，內(nèi)蒙古包頭014010；3.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院檢驗科，內(nèi)蒙古包頭014010[摘要]真菌已成為醫(yī)院獲得性感染的重要病原體,在抗真菌治療過程中耐藥性真菌的增加引起醫(yī)學界廣泛關(guān)注，真菌生物膜的發(fā)現(xiàn)和其在真菌耐藥性中發(fā)揮的作用引起學者廣泛的重視，真菌生物膜耐藥與防治研究不斷進入新領(lǐng)域。該文旨在闡明真菌生物膜的重要性，從生物膜的胞外機制、外排泵基因表達以及藥物靶點的基因變異幾個方面來闡述真菌生物膜的耐藥機制，總結(jié)真菌生物膜病防治
2、的最新研究進展。.jyqk）是微生物群落為了自我保護而產(chǎn)生的一種可黏附組織表面由其自身產(chǎn)生的細胞外聚合物基質(zhì)（ECM）包裹的三維結(jié)構(gòu)菌細胞群體，對生物膜形成過程分進行詳細觀察后將其形成過程分為早、中、晚3個階段[5-6]。1.2生物膜形成的影響因素生物膜的形成受包括宿主的免疫狀態(tài)、營養(yǎng)成分、藥物以及生長環(huán)境的物理、化學因素等多種因素影響。孫秋寧等研究發(fā)現(xiàn)血清及組織液有增加念珠菌粘附于生物材料表面的作用，能夠明顯增加生物膜念珠菌活性，可以促進生物膜形成[7]。早在2002年就有研究報道白色念珠菌可以分泌一種容量感應(yīng)分子法尼醇可以抑制白色念珠菌生成菌絲從而控制細胞增殖避免過量細胞造成的營養(yǎng)競
3、爭,同時促使菌體游離形成新生物膜，在生物膜形成中起重要作用[8]。2生物膜的耐藥機制2.1生物膜的屏障作用細胞外聚合物基質(zhì)（ECM）是組成生物被膜結(jié)構(gòu)的基質(zhì)物主要由碳水化合物、蛋白質(zhì)等成分組成。碳水化合物中的主要組成部分β-1，3葡聚糖由位于細胞膜中β-1，3葡聚糖合成酶催化合成，β-1，3葡聚糖能螯合唑類抗真菌藥物的被稱為“藥物海綿”，能夠吸附大量抗真菌藥物從而延遲藥物滲入起到物理屏障作用，是白念珠菌生物膜耐藥的重要原因[9]。2.2生物膜外排泵基因及相關(guān)表達真菌基因組研究證實真菌基因組中轉(zhuǎn)運蛋白編碼基因所表達的蛋白產(chǎn)物中ATP結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運蛋白超家族和主要易化子超家族（MFS）
4、是真菌主要轉(zhuǎn)運蛋白超家族。ABC轉(zhuǎn)運蛋白超家族是一種ATP結(jié)合型轉(zhuǎn)運蛋白包括五個蛋白家族，是主要外排蛋白，被命名為多藥耐藥家族（MDR）、多藥耐藥相關(guān)蛋白家族（MRP）和多效性耐藥家族（PDRI）的3個蛋白家族與胞內(nèi)毒性物質(zhì)的外排密切相關(guān)[10]。MFS轉(zhuǎn)運蛋白其中兩個家族，與外排毒性物質(zhì)功能相關(guān)。ABC和MFS的高表達可引起多種抗真菌藥特別是三唑類抗真菌藥物交叉耐藥[11]。Mukherjee等通過建立基因缺失的菌株模型和檢測藥物外排泵的功能實驗證實外排泵僅在生物膜形成早期在相關(guān)耐藥性中起著重要作用[12]。2.3藥物靶點基因變異抗真菌藥物作用機理大致可分為3種：①與真菌細胞膜成分結(jié)合
5、破壞細胞膜完整性，如多烯類；②抑制關(guān)鍵酶活性，阻止細胞壁或細胞膜成分合成，如烯丙胺類、氮唑類和棘白菌素類；③干擾有絲分裂和DNA合成，如嘧啶類、抗生素類。臨床常見感染性真菌對多烯類藥物如兩性霉素B耐藥非常罕見，耐藥性研究較少，學術(shù)界普遍認為真菌對多烯類藥物內(nèi)要可能存在3種假說[13-14]:①兩性霉素B穿過真菌細胞壁通路發(fā)生改變；②細胞膜中脂類發(fā)生改變，兩性霉素B與細胞膜結(jié)合機率降低了；③真菌細胞對兩性霉素B藥物作用敏感性降低。有文獻報道通過體外誘導(dǎo)使ERG3基因突變使細胞膜中麥角固醇合成障礙導(dǎo)致兩性霉素B耐藥[15]。平滑假絲酵母CgERG6基因的突變促進假菌絲的生長是平滑假絲酵母耐藥
6、株對多烯類藥物敏感性降低的原因。臨床分離的烯丙胺類耐藥菌株較少，對耐藥株的角鯊烯環(huán)氧化酶編碼基因（SE）進行測序分析發(fā)現(xiàn)1個氨基酸L393F突變，可能是其產(chǎn)生耐藥性的原因。氮唑類抗真菌藥物耐藥的原因是編碼其作用靶酶羊毛甾醇14α-去甲基化酶的ERG11基因變異或過度表達。棘白菌素類是由于編碼β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶的FKS1和/或FKS2基因點突變，導(dǎo)致真菌對脂肽類抗菌藥物的敏感性明顯降低。真菌對氟胞嘧啶原發(fā)性耐藥很低（＜2%），繼發(fā)性耐藥依賴與嘧啶藥物作用不同靶酶的失活：①真菌通過編碼胞嘧啶通透酶的基因fcy2點突變，影響藥物的吸收降低細胞內(nèi)藥物積累。②編碼胞嘧啶脫氨酶基因fc
7、y1或編碼尿嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶基因fur1的點突變也可以導(dǎo)致獲得性氟胞嘧啶耐藥。這些酶催化5-氟胞嘧啶轉(zhuǎn)化為5-氟尿苷一磷酸，使藥物反起作用。最常見的獲得性耐藥氟胞嘧啶是基于fur1基因點突變。3真菌生物膜病的防治3.1傳統(tǒng)藥物防治采取聯(lián)合使用藥物的治療策略，例如兩性霉素B與氟胞嘧啶，氟胞嘧啶與氟康唑，兩性霉素B與氟胞嘧啶，卡泊芬凈與脂質(zhì)體兩性霉素B，卡泊芬凈與氟康唑等的聯(lián)合用藥，使藥物協(xié)同抗菌作用發(fā)揮療效。開發(fā)抗真菌藥物的新劑型，
