opg-rank-rankl系統(tǒng)在溶骨性骨腫瘤中的應用

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1、OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)在溶骨性骨腫瘤中的應用【關鍵詞】溶骨性骨腫瘤溶骨性骨腫瘤是骨科的常見病，有轉移、復發(fā)、惡性變、治療棘手等特點，一直是大家關注的焦點、研究的重點和難點。近幾年來，研究發(fā)現護骨素(Osteoprotegerin，OPG)細胞核因子κB受體活化因子(receptoractivatorofNFκB，RANK)/細胞核因子κB受體活化因子配基(receptoractivatorofNFκBLigand，RANKL)系統(tǒng)在闡明溶骨性骨腫瘤發(fā)生機制方面具有重要意義，特別是OPG/RANKL比率的改變可以直接影響腫瘤主細胞的發(fā)育，從而影響溶骨性骨腫瘤的生物學特性。1概述1.

2、1OPGOPG又稱破骨細胞分化抑制因子(osteoclastogenesisinhibitoryfactor，OCIF)，1997年CSF)是破骨細胞生成前體分化為成熟破骨細胞的必需因子。RANKL基因敲除的小鼠［2］表現為嚴重的骨質硬化和出牙困難，體內破骨細胞數明顯減少，同時伴T、B淋巴細胞分化障礙，缺乏淋巴結，胸腺發(fā)育不良，注射外源性的RANKL后癥狀緩解，OPG也可阻斷。1.3RANKL的受體－RANKRANK屬于Ⅰ型跨膜蛋白，人類RANK是616個氨基酸的多肽，其基因定位于染色體18q22.1，它有一個28個氨基酸的信號肽，在N末端有184個氨基酸的胞外區(qū)，21個氨基酸的短跨膜區(qū)，

3、一個較大的383個氨基酸的C末端胞漿區(qū)，RANK的胞外區(qū)含有4個富半胱氨酸區(qū)和2個N糖基化位點。RANK表達于巨噬/單核細胞系，包括破骨細胞的前體細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞、樹突狀細胞和成纖維細胞。RANK是TNF受體超家族成員，是RANKL刺激破骨細胞分泌和成熟的唯一靶受體。與RANKL基因敲除相似，RANK基因敲除的小鼠由于缺乏破骨細胞導致嚴重骨硬化癥，同時缺乏周圍淋巴結和成熟的T、B淋巴細胞。Hsu等［3］用RANK與免疫球蛋白GFc片段(immunoglobulinGFcPortion，IgGFc)的融合蛋白阻止了RANK與RANKL的結合，從而阻止了破骨細胞的分化與成熟。越來越

4、多的研究表明，OPG可與膜受體RANK競爭性結合RANKL，且OPG與RANKL的結合能力強，從而阻止了RANK與RANKL的結合。2OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)的調節(jié)2.1OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)的作用機制骨組織局部微環(huán)境中RANKL和OPG表達的相對水平(RANKL∶OPG)是決定破骨細胞形成及活性的關鍵，即骨的吸收還是形成，若OPG基因表達水平高于RANKL，則破骨細胞形成受抑，相反，則破骨細胞形成活躍。OPG的作用是結合或中和可溶性RANKL及與基質細胞結合的RANKL，從而阻斷RANKL與破骨細胞系細胞表面的RANK結合。膜結合的RANKL更能促進破骨細胞成熟，OPG可與

5、膜受體RANK競爭性結合RANKL，且OPG比RANKL的結合能力強。有人曾做過這樣的研究，OPG基因敲除小鼠表現為破骨細胞分化活躍和破骨細胞活性增強，出現骨質疏松表型；相反，OPG過度表達則使小鼠出現骨硬化表型［4］。有研究說明，應激活化蛋白激酶、蛋白激酶C途徑與OPG及RANKL系統(tǒng)的激活有關，但OPG及RANKL系統(tǒng)的分泌、激活的確切機制目前了解還不多。2.2細胞因子對OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)的作用體內調控破骨細胞的多種因子和激素幾乎都是通過濃度和時間依賴性的方式影響OPG和RANKL的mRNA表達從而發(fā)揮作用的。例如，在轉化生長因子β(transforminggroornec

6、rosingfactor、TNFα)、TNFβ、白細胞介素1(interleukin，IL1)、IL18、1.25二羥維生素D3及骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(bonemorphogeicprotEins2，BMP2)的刺激下，OPG的mRNA表達和蛋白量明顯升高，相反，在前列腺素E2、糖皮質激素以及雌激素受體拮抗物ICI182、180的作用下，OPG的mRNA表達和蛋白量降低。另外，其他調節(jié)因子包括過氧化物活化增殖子受體γ的類似物與拮抗劑［5］、抗壞血酸等也在起著一定的調節(jié)作用。但這些因子在破骨細胞發(fā)育中的作用還沒有完全弄清楚，尚有待于進一步研究?？梢?，在體內骨吸收和骨形成的平衡關系中

7、，OPG/RANKL比率是非常重要的杠桿。2.3OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)與組織系統(tǒng)的相互影響Zhang等［6］研究表明，OPG在血管平滑肌細胞中有表達，血小板衍生生長因子、血管緊張素Ⅱ和TNFa以及IL1可以增加血管平滑肌細胞中OPG的表達。缺乏OPG的鼠表現為主動脈和腎動脈的鈣化［7］，這說明OPG可能是動脈鈣化和內皮細胞存活的一種保護性因子。RANKL可阻止樹突狀細胞凋亡，促進T淋