內(nèi)皮抑素及其抗血管生成作用

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1、內(nèi)皮抑素及其抗血管生成作用【關(guān)鍵詞】?jī)?nèi)皮抑素類;,新生血管化,病理性;,腫瘤　　內(nèi)皮抑素作為內(nèi)源性抗血管生成物質(zhì),可特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,特別是微血管的內(nèi)皮細(xì)胞,抑制其遷移并誘導(dǎo)調(diào)亡,從而達(dá)到抑制血管生成[12]。由于血管內(nèi)皮細(xì)胞具有相對(duì)穩(wěn)定性,不易產(chǎn)生耐藥性,故內(nèi)皮抑素在抗腫瘤新血管生成方面具有廣闊的應(yīng)用前景。本文就內(nèi)皮抑素抗血管生成作用的相關(guān)問題進(jìn)行綜述?！　?內(nèi)皮抑素結(jié)構(gòu)及生物學(xué)活性　　1.1結(jié)構(gòu)內(nèi)源性內(nèi)皮抑素由184個(gè)氨基酸組成,是血管周圍基底膜部位的膠原ⅩⅧ羧基末端的一個(gè)酶解片段[34];相對(duì)分子質(zhì)量約20kD,晶體結(jié)構(gòu)呈球形,由7個(gè)β

2、折疊和旁邊的兩個(gè)α螺旋及一個(gè)環(huán)構(gòu)成;球體表面富含精氨酸,對(duì)肝素有高度的親和力。其靠近N末端有一個(gè)Zn2+結(jié)合位點(diǎn),由組氨酸和天冬氨酸構(gòu)成，早期研究認(rèn)為Zn2+可能同內(nèi)皮抑素活性有關(guān)[5]。但新近有研究認(rèn)為,Zn2+只參與內(nèi)皮抑素的結(jié)構(gòu)組成,而與其抗血管生成作用無關(guān)[67],即Zn2+通過影響內(nèi)皮抑素特定的空間構(gòu)象來影響其發(fā)揮特定的生物學(xué)功能?！　?.2生物學(xué)活性盡管內(nèi)皮抑素確切而具體的生物學(xué)活性有待進(jìn)一步的研究,但綜合近年來的研究結(jié)果,目前內(nèi)皮抑素的生物學(xué)活性大致體現(xiàn)在以下幾方面:　　1.2.1對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖有選擇性的抑制作用O’Reilly等觀察

3、內(nèi)皮抑素對(duì)牛主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞、鼠血管內(nèi)皮瘤細(xì)胞、牛視網(wǎng)膜色素內(nèi)皮細(xì)胞、3T3成纖維細(xì)胞、Mink肺內(nèi)皮細(xì)胞、Leg?kg-1?d-1),證實(shí)內(nèi)皮抑素對(duì)不同腫瘤模型的抑制率基本相似,但發(fā)現(xiàn)不同的劑量組的抑瘤率不同,分別為53%,97%,99%,表明內(nèi)皮抑素的抑瘤作用有量效依賴關(guān)系[3]?！　?.2.3與其他治療手段有協(xié)同關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)作用機(jī)制不同的抗血管生成藥物之間有協(xié)同加強(qiáng)的療效。Bertolini等用內(nèi)皮抑素與CTX聯(lián)合治療B淋巴細(xì)胞瘤裸鼠模型;分別于第3、5、7d給予CTX75mg/kg治療,腫瘤縮小。第15~19d給予內(nèi)皮抑素50μg(1/d)和P

4、BS,腫瘤比對(duì)照組明顯縮小,表明有顯著的協(xié)同加強(qiáng)效果[8]。　　1.2.4無耐藥傾向及不良反應(yīng)內(nèi)皮抑素體外抗藥性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),重復(fù)使用內(nèi)皮抑素治療荷瘤小鼠未見腫瘤產(chǎn)生耐藥性,且無不良反應(yīng)?！　?.2.5在體外極不穩(wěn)定,容易失活[9]。　　2內(nèi)皮抑素抗血管生成作用的機(jī)制　　內(nèi)皮抑素的抗血管生成作用機(jī)制迄今未被明確闡明,現(xiàn)有的資料表明,它主要是通過對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑、內(nèi)皮細(xì)胞遷移、凋亡及周期等的影響而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,最終達(dá)到抑制新生血管的形成?！　?.1通過作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子而抑制血管生成血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)是促血管生成

5、的重要因子,可通過其受體KDR/F1K1和Flt及其下游的信號(hào)分子誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分裂和遷移。內(nèi)皮抑素可通過阻斷VEGF受體KDR/F1K1酪氨酸的自磷酸化和一些蛋白激酶的激活(有絲分裂原激活蛋白激酶MAPK、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶ERK),阻斷VEGF介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑[10]。內(nèi)皮抑素也能通過下調(diào)腫瘤細(xì)胞VEGFmRNA及蛋白質(zhì)的表達(dá)而影響內(nèi)皮細(xì)胞上一氧化氮合成酶的活性,減少VEGF誘導(dǎo)的一氧化氮的生成,從而抑制了VEGF介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管的形成[1112]?！　?.2抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移內(nèi)皮細(xì)胞的遷移能力為整合素依賴性,而內(nèi)皮細(xì)胞上的整合素依賴功

6、能則易受內(nèi)皮抑素抑制[13]。有研究表明,內(nèi)皮抑素通過作用于內(nèi)皮細(xì)胞表面上的整合素α5β1及相關(guān)蛋白跨膜錨定蛋白(Caveolin1),激活了與跨膜錨定蛋白相關(guān)的Src家族的酪氨酸激酶,破壞細(xì)胞間的黏附作用而抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移。此外,內(nèi)皮抑素也可通過抑制cmyc表達(dá)而抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移。　　2.3促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡內(nèi)皮抑素被內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)吞,使連接蛋白Shb磷酸化,激活酪氨酸激酶活性,抑制抗凋亡基因Bcl2和BclxL的表達(dá)而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[1416]。此外,內(nèi)皮抑素還能通過與原肌球蛋白相互作用,破壞微絲的完整性,使內(nèi)皮細(xì)胞的活動(dòng)受阻而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡而達(dá)到

7、抑制血管生成[17]?！　?.4抑制內(nèi)皮細(xì)胞周期Hanai試驗(yàn)表明,內(nèi)皮抑素可以通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞周期素D1而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞停滯在G1期[18]。另外,Dixelius試驗(yàn)也表明,內(nèi)皮抑素能減少內(nèi)皮細(xì)胞在S期的比例,并能促進(jìn)生長(zhǎng)受抑制的內(nèi)皮細(xì)胞中管腔的形成[14]?！　?內(nèi)皮抑素與腫瘤治療　　目前,內(nèi)皮抑素在腫瘤治療上的實(shí)驗(yàn)研究已有眾多的報(bào)告,通過內(nèi)皮抑素的治療時(shí),腫瘤體積明顯減少和瘤重明顯減輕,血管密度減少,腫瘤細(xì)胞凋亡增加[8,12,17]。但在臨床應(yīng)用方面,國(guó)內(nèi)外已相繼進(jìn)行了Ⅰ期、Ⅱ期的臨床試驗(yàn),雖然Ⅰ期試驗(yàn)只是初步的療效觀察,但結(jié)果不顯著,試驗(yàn)僅觀

8、察到少數(shù)受試者出現(xiàn)有意義的抗腫瘤和穩(wěn)定病情的效果[19],分析原因可能系內(nèi)皮抑素進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)過一