糖尿病腎病患者血清胱抑素c的變化及意義

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1、糖尿病腎病患者血清胱抑素C的變化及意義組蛋白去乙?；?histonedeacetylases，HDACs)抑制劑是一類新近發(fā)現(xiàn)的可有效抑制HDACs活性的化合物。研究表明HDACs抑制劑不僅有抗腫瘤活性，而且具有放射增敏作用。本文就HDACs抑制劑的放射增敏作用及其機(jī)制做一綜述。1HDACs抑制劑的放射增敏作用早在上世紀(jì)80年代人們就發(fā)現(xiàn)丁酸鈉可增強(qiáng)體外培養(yǎng)的結(jié)腸癌細(xì)胞的放射敏感性[1]，但是丁酸鈉臨床價(jià)值有限，使得人們沒(méi)有對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步研究，而且也沒(méi)有將其它HDACs抑制劑與放射增敏聯(lián)系在一起。直到2001年，Biade等關(guān)于TSA對(duì)結(jié)腸癌的放射增敏作用的報(bào)道[2]

2、，重燃了人們對(duì)于HDACs抑制劑與放射增敏的研究興趣。研究表明HDACs抑制劑對(duì)體外培養(yǎng)肺癌、膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、前列腺癌、鼻咽癌、結(jié)腸癌、宮頸癌等細(xì)胞系具有放射增敏作用[2，3－9]。Camphausen報(bào)道，在腦腫瘤細(xì)胞U251裸鼠移植瘤實(shí)驗(yàn)中，丙戊酸與X線照射聯(lián)用明顯延遲移植瘤生長(zhǎng)，聯(lián)用組和單純照射組生長(zhǎng)延遲時(shí)間分別為11天和4.2天[9]。2HDACs抑制劑的放射增敏機(jī)制HDACs抑制劑能增強(qiáng)射線對(duì)體外培養(yǎng)的多種腫瘤細(xì)胞系的殺傷，早期研究中，人們猜測(cè)其可能機(jī)制包括細(xì)胞周期阻滯（特別是G1期阻滯），抑制DNA合成，誘導(dǎo)凋亡，重塑染色體結(jié)構(gòu)使之對(duì)射線更敏感。但Kara

3、giannis報(bào)道,低濃度TSA不引起細(xì)胞周期改變和凋亡，仍保持放射增敏作用，高濃度TSA的放射增敏作用更明顯，提示除細(xì)胞周期阻滯和凋亡以外，還有其他因素參與HDACs抑制劑的放射增敏作用[10]。近年研究提示，HDACs抑制劑可能調(diào)節(jié)射線引起的DNA損傷反應(yīng)通路，起到放射增敏作用。在射線引起的DNA損傷中，DNA雙鏈斷裂（doublestrainbreaks,DSB）為最致命的損傷。細(xì)胞發(fā)生DSB后，會(huì)產(chǎn)生一系列反應(yīng)，這些反應(yīng)包括損傷信號(hào)傳遞，相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞周期阻滯，DSB修復(fù)或細(xì)胞凋亡。HDACs抑制劑可影響其中多個(gè)環(huán)節(jié)。2.1促進(jìn)p53蛋白的表達(dá)和乙?；何覀?/p>

4、知道轉(zhuǎn)錄因子p53在放射反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。射線可活化p53蛋白，從而引起下游基因轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞周期阻滯或凋亡。HDACs抑制劑可增強(qiáng)p53乙?；瑥亩鰪?qiáng)其特異性DNA結(jié)合能力和轉(zhuǎn)錄激活能力，并延長(zhǎng)其半衰期[11，12]。但是也有報(bào)道，HDACs抑制劑的放射增敏作用是非p53依賴性的[13]，提示除p53外，還存在其它HDACs放射增敏靶點(diǎn)。2.2與DSB的信號(hào)啟動(dòng)、傳遞有關(guān)：當(dāng)DNA發(fā)生DSB后，局部染色體結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，53BP1蛋白識(shí)別DNA雙鏈斷裂信號(hào)，激活A(yù)TM蛋白，傳遞DNA損傷信號(hào)。Kim報(bào)道，在人類纖維母細(xì)胞中，ATM和HDAC-1可相互結(jié)合，射線可增強(qiáng)AT

5、M相關(guān)的HDAC活性，HDACs抑制劑TSA可抑制ATM相關(guān)的HDAC活性，具有放射增敏作用，提示HDACs抑制劑可能在ATM介導(dǎo)的DSB的信號(hào)傳遞中發(fā)揮作用[14]。人們用RNA干擾技術(shù)沉默HDAC4蛋白，發(fā)現(xiàn)53BP1蛋白表達(dá)也發(fā)生明顯下調(diào)[15]。射線誘導(dǎo)DNA損傷后，HDAC4和53BP1都聚集在DSB部位。HDAC4蛋白沉默，消除DNA損傷誘導(dǎo)的G2/M期阻滯，有放射增敏作用。2.3抑制DSB修復(fù)蛋白表達(dá)：射線可誘導(dǎo)Rad51和DNA-PKsc表達(dá)上調(diào)，在前列腺癌細(xì)胞中，HDACs抑制劑SAHA可抑制射線誘導(dǎo)的這兩種修復(fù)蛋白的上調(diào)[7]。Munshi報(bào)道在黑色

6、素瘤細(xì)胞系中，丁酸鈉下調(diào)Ku70，Ku80，DNA-PKcs的mRNA和蛋白表達(dá)，發(fā)揮放射增敏作用[6]。2.4增加和延長(zhǎng)放射后γ-H2AX斑點(diǎn)的形成：DNA雙鏈斷裂的早期，在斷端附近的組蛋白H2AX發(fā)生磷酸化，形成γ-H2AX斑點(diǎn)，γ-H2AX分子聚集形成一個(gè)斑點(diǎn)即表明有一個(gè)DSB產(chǎn)生[16]。放射引起的DSB被修復(fù)后，γ-H2AX斑點(diǎn)也隨之消失，放射后γ-H2AX斑點(diǎn)消失的時(shí)間也成為細(xì)胞DSB修復(fù)能力的指標(biāo)。HDACs抑制劑TSA、FK228、CBHA可增加射線誘導(dǎo)的γ-H2AX斑點(diǎn)數(shù)量[17，18]。HDACs抑制劑MS-275和丁酸鈉處理細(xì)胞后，延長(zhǎng)了射線引起的

7、γ-H2AX斑點(diǎn)的表達(dá)，即降低了細(xì)胞DSB修復(fù)能力[6，19]。HDACs抑制劑增加和延長(zhǎng)放射后γ-H2AX斑點(diǎn)的形成，進(jìn)一步說(shuō)明HDACs抑制劑可促進(jìn)射線引起的DSB形成和抑制DSB修復(fù)。2.5增加氧自由基產(chǎn)生：電離輻射可以使細(xì)胞產(chǎn)生大量自由基，在放射損傷中，自由基造成的損傷要占到2/3。Ungerstedt發(fā)現(xiàn)HDAC抑制劑（SAHA和MS-275）可提高轉(zhuǎn)化細(xì)胞中活性氧（ROS）含量，促進(jìn)其死亡[20]。Mohamed和Roberto也證實(shí)HDACs抑制劑（SAHA,MS-275,丁酸鈉）可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生ROS，用抗氧化劑L-NA