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1、生物制品分析概論第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院本章內(nèi)容背景概述鑒別試驗(yàn)雜質(zhì)檢查含量（效價）測定第一節(jié)背景概述生物藥物（Biopharmaceutics或Biopharmaceuticals）是利用生物體、生物組織或組成生物體的各種成分，綜合運(yùn)用生物學(xué)、生物化學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)、物理化學(xué)和藥學(xué)的原理與方法制得的一大類藥物。廣義的生物藥物應(yīng)包括從動物、植物和微生物等生物體中直接制取的各種天然生物活性物質(zhì)以及人工合成或半合成的天然物質(zhì)類似物。一、生物藥物與生物制品生物藥物發(fā)展第一代生物藥物：利用生物材料加工制成的含有某些天然活性物質(zhì)與混合成分的粗提物制劑甲狀腺粉及其片劑、魚肝油
2、與魚肝油酸鈉注射液、胰酶及其腸溶片、腸溶膠囊等第二代生物藥物：根據(jù)生物化學(xué)和免疫學(xué)原理，應(yīng)用近代生化分離純化技術(shù)從生物體制取的具有針對性治療作用的特異生化成分尿激酶、肝素鈉、抑肽酶、胰島素、人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子Ⅷ、人纖維蛋白原生物藥物發(fā)展第三代生物藥物：應(yīng)用生物工程技術(shù)生產(chǎn)的天然生理活性物質(zhì)，以及通過蛋白質(zhì)工程原理設(shè)計(jì)制造的具有比天然物質(zhì)更高活性的類似物，或與天然物質(zhì)結(jié)構(gòu)不同的全新的藥理活性成分。重組人生長激素、重組人胰島素、重組人干擾素?1b、重組人白細(xì)胞介素-2、重組人紅細(xì)胞生成素（EPO）等生化藥物生物合成藥物生物制品生物藥物分類生物藥物分
3、類生化藥物:一般系指從動物、植物及微生物提取的，也可用生物-化學(xué)半合成或用現(xiàn)代生物技術(shù)制得的生命基本物質(zhì)及其衍生物、降解物以及大分子結(jié)構(gòu)修飾物等，如氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)、酶、輔酶、多糖、脂質(zhì)、核苷酸類等。生物合成藥物:由微生物代謝所產(chǎn)生的藥物和必須利用微生物及其酶轉(zhuǎn)化反應(yīng)共同完成的半合成藥物，如山梨醇、木糖醇、甘露醇、枸櫞酸、氨基酸、維生素、生物堿、甾體激素、抗生素和一些核苷酸、酶與輔酶類藥物等。生物藥物分類生物制品:以微生物、細(xì)胞、動物或人源組織和體液等為原料，應(yīng)用傳統(tǒng)技術(shù)或現(xiàn)代生物技術(shù)制成，用于人類疾病的預(yù)防、治療和診斷。生長激素釋放抑制激素的生產(chǎn)：10萬只
4、羊下丘腦—1mg—10L大腸桿菌工程菌株發(fā)酵液核酸疫苗制備技術(shù)路線：目的抗原基因的選擇與分離→與載體DNA連接→轉(zhuǎn)入宿主擴(kuò)增質(zhì)?！亟M質(zhì)粒提取、純化與后處理二、生物制品的種類與特點(diǎn)疫苗類藥物——細(xì)菌類疫苗、病毒類疫苗、聯(lián)合疫苗和類毒素抗毒素及抗血清類藥物——破傷風(fēng)抗毒素等血液制品——人血白蛋白、人免疫球蛋白、人纖維蛋白原生物技術(shù)制品——重組人表皮生長因子凝膠（酵母）、重組人p53腺病毒、基因工程乙肝疫苗、單克隆抗體等微生態(tài)活菌制品——如雙歧桿菌活菌膠囊、地衣芽孢桿菌活菌顆粒、酪酸梭菌活菌片等診斷制品——體外診斷制品（HBsAg酶聯(lián)免疫診斷試劑盒）、體內(nèi)診斷試劑二
5、、生物制品的種類與特點(diǎn)分子量不定值——不同的相對分子質(zhì)量產(chǎn)生不同活性生化法結(jié)構(gòu)確證——定期監(jiān)測制品肽圖需檢查生物活性——生物檢定法證實(shí)活性安全性檢查——宿主蛋白殘留量，提取溶劑殘留量效價測定——酶活力測定三、生物制品全程質(zhì)量控制注射用重組鏈激酶產(chǎn)品的全程質(zhì)量控制過程操作過程具體項(xiàng)目法定標(biāo)準(zhǔn)1基本要求生產(chǎn)和檢定用設(shè)施、原料及輔料、水、器具、動物等符合“凡例”的有關(guān)要求2制造2.1工程菌菌種名稱與來源帶有鏈激酶基因的重組質(zhì)粒轉(zhuǎn)化的大腸桿菌菌株種子批的建立、菌種檢定應(yīng)符合規(guī)定2.2原液種子液制備、發(fā)酵用培養(yǎng)基應(yīng)符合規(guī)定種子液接種及發(fā)酵培養(yǎng)按工藝操作發(fā)酵液處理、初步純化
6、、高度純化按工藝操作，純度符合規(guī)定原液檢定按3.1項(xiàng)進(jìn)行2.3半成品配制與除菌、半成品檢定工藝按規(guī)定操作，檢定按3.2項(xiàng)進(jìn)行2.4成品分批、分裝與凍干、規(guī)格、包裝應(yīng)符合規(guī)定3檢定3.1原液檢定生物學(xué)活性、蛋白質(zhì)含量、比活性依法測定，應(yīng)符合規(guī)定純度電泳法、HPLC測定，純度不低于95.0％分子量還原型SDS-PAGE法測定，為47.0?4.70kD外源性DNA、宿主菌蛋白殘留量以及殘留抗生素依法測定，應(yīng)符合規(guī)定細(xì)菌內(nèi)毒素依法測定，應(yīng)符合規(guī)定等電點(diǎn)主區(qū)帶應(yīng)為4.6?5.6紫外光譜掃描最大吸收波長應(yīng)為277?3nm肽圖依法測定，應(yīng)與對照品圖形一致N-末端氨基酸序列Va
7、l-Lys-Pro-Val-Gln-Ala-Ile-Ala-Gly-Ser-Glu-Trp-Leu-Leu-Asp3.2半成品檢定細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌檢查依法測定，應(yīng)符合規(guī)定3.3成品檢定鑒別試驗(yàn)、物理檢查、化學(xué)檢定依法測定，應(yīng)符合規(guī)定生物學(xué)活性應(yīng)為標(biāo)示量的80％?150％無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、異常毒性檢查依法測定，應(yīng)符合規(guī)定對生物制品的質(zhì)量控制重點(diǎn)①有效成分的同一性、結(jié)構(gòu)確證；②有效成分的均一性、純度檢驗(yàn)；③有害物質(zhì)及殘余雜質(zhì)（特殊雜質(zhì)）等的控制；④高效、靈敏的生物活性及比活性等實(shí)驗(yàn)方法。為了正確反映生物制品的性質(zhì)與特性，生物制品質(zhì)量控制的基本方法一般應(yīng)包括鑒別試驗(yàn)、
8、雜質(zhì)檢查、安全性檢查和含
