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《分子對接與藥物虛擬篩選》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。
1、§7.4分子對接分子對接方法在藥物設(shè)計(jì)中取得巨大的成功，已經(jīng)成為基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)的最重要的方法之一分子對接的最初思想起源于FisherE提出的“鎖和鑰匙模型”。即受體與配體的相互識別首要條件是空間結(jié)構(gòu)的匹配配體受體復(fù)合物受體－配體的鎖和鑰匙模型Ohboy!Whataperfectmatch這類方法首先要建立大量化合物（例如幾十至上百萬個(gè)化合物）的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，然后將庫中的分子逐一與靶標(biāo)分子進(jìn)行“對接”（docking），通過不斷優(yōu)化小分子化合物的位置（取向）以及分子內(nèi)部柔性鍵的二面角（構(gòu)象），尋找小分子化合物與靶標(biāo)大
2、分子作用的最佳構(gòu)象，計(jì)算其相互作用及結(jié)合能。在庫中所有分子均完成了對接計(jì)算之后，即可從中找出與靶標(biāo)分子結(jié)合的最佳分子（前50名或前100名）分子對接的基本原理藥物與受體的結(jié)合強(qiáng)度取決于結(jié)合的自由能變化?G結(jié)合=?H結(jié)合-T?S結(jié)合=-RTlnKi大部分的分子對接法忽略了全部的熵效應(yīng)，而在焓效應(yīng)也只考慮配體與受體的相互作用能，即：Einteraction=Evdw+Eelectrostatic+Eh-bond§7.4.1分子對接的基本方法（一）剛性的分子對接方法這種方法是最初的分子對接的方法，在對接中，小分子和蛋白質(zhì)兩種
3、都保持剛性。（1）基于最大團(tuán)搜索的方法（Clique-SearchBasedApproaches）對接兩個(gè)剛性分子可以理解為分子在空間的匹配問題，這種匹配可以是一種形狀上的互補(bǔ)或相互作用。如氫鍵受體與氫鍵給體的互補(bǔ)。搜索在三維空間中有效的條件下的最大匹配受體的活性位點(diǎn)配體有效匹配的距離圖集受體－配體的示意圖，字母代表特征部分如氫鍵等，相應(yīng)的有效匹配的圖集如右，三個(gè)環(huán)性頂點(diǎn)組織的三角形為這個(gè)圖集的一個(gè)最大團(tuán)(clique)Dock對接程序中剛性對接的算法就是基于這種思想Dock利用球集來表示受體活性位點(diǎn)和配體的形狀一系列
4、的球集填充在受體活性位點(diǎn)的表面，這些球集代表能被配體占據(jù)的體積。配體可以用球集表示或者用自己的原子表示，在Dock程序中，四個(gè)有效匹配的對應(yīng)點(diǎn)被考慮，先考慮配體中第一個(gè)球集與活性位點(diǎn)的球集的匹配，第二個(gè)點(diǎn)則滿足?d≤ε，其中?d為第二個(gè)匹配點(diǎn)中配體和受體的球心與第一個(gè)點(diǎn)球心的距離，第三個(gè)點(diǎn)又必需滿足與前兩個(gè)球心的距離限制，以上過程一直進(jìn)行到找不到更多匹配點(diǎn)為止。（2）基于幾何哈希技術(shù)“geometrichashing”的方法第一部分中，幾何哈希表從被對接的一個(gè)配體或一系列配體中構(gòu)建。哈希矩陣含有配體名字和能調(diào)整配體在空
5、間方向的參考框架。第二部分即識別階段，蛋白質(zhì)的特征用來識別哈希矩陣，每一次匹配表示蛋白質(zhì)的特征與哈希矩陣中已定義好方位的配體相匹配，具有大量匹配信息的哈希矩陣代表著具有幾個(gè)吻合特征的配體和方位(3）基于poseclustering的方法這種方法與幾何哈希的方法相類似，也是一種基于模式識別的方法。在LUDI模型中，如圖所示，對每一個(gè)作用基團(tuán)，定義作用中心和作用表面。受體的作用表面近似地用離散的點(diǎn)表示，和對應(yīng)的配體的中心目標(biāo)點(diǎn)相匹配。三個(gè)氫鍵受體的作用表面Poseclustering算法中的作用點(diǎn)（二）柔性對接的方法（1）
6、構(gòu)象的系綜方法Flexibase用來儲存小分子庫中每個(gè)分子的一系列不同構(gòu)象，用距離幾何和能量最小化的方法產(chǎn)生構(gòu)象，每個(gè)分子根據(jù)rmsd的差異選擇25個(gè)系列構(gòu)象。每個(gè)構(gòu)象采用FLOG剛性對接的方法進(jìn)行對接。（2）片段的方法片斷的方法是處理小分子柔性的最通用的方法，配體分割成一些小的片斷，這些片斷可以認(rèn)為是剛性構(gòu)象或一個(gè)小的構(gòu)象系綜。一般，有兩種方法來處理:第一種方法是把一個(gè)片段放入受體的作用位點(diǎn)，然后加上余下的片段，這種方法稱為連續(xù)構(gòu)建“incrementalconstruction”.第二種方法把所有或一部分片段獨(dú)立地
7、放入受體的作用位點(diǎn)，再重新連接至到構(gòu)成一個(gè)完整的配體分子，這種策略稱為“放置&加”“place&join”第一個(gè)連續(xù)構(gòu)建的算法是Kuntz發(fā)展的Dock程序，首先，一個(gè)單獨(dú)的錨碎片通過手工選擇對接進(jìn)受體的活性結(jié)合位點(diǎn)，并且考慮了氫鍵的作用。其次這個(gè)錨的優(yōu)勢位置主要包含有有大量匹配氫鍵對，高打分值，和低相似性。接著，一種回溯的算法（backtrackingalgorithm）用來搜索整個(gè)配體在結(jié)合位點(diǎn)的非重疊放置空間，在當(dāng)前位置加上一個(gè)碎片后，優(yōu)化的方法用來減少立體的張力和改善氫鍵的幾何構(gòu)型。最后的位置通過過濾，優(yōu)化和基
8、于力場的方法來打分評價(jià)。FlexX也是一個(gè)基于連續(xù)構(gòu)建算法的對接程序（3）遺傳算法和進(jìn)化規(guī)劃遺傳算法開始應(yīng)用到分子對接技術(shù)，其特點(diǎn)為：第一步，一個(gè)稱為染色體的線性表示符能夠描述構(gòu)型的所有自由度，找到這個(gè)染色體描述符是算法中最困難的一步。第二步，確定一個(gè)一個(gè)類似如打分函數(shù)的目標(biāo)函數(shù)。著名的GOLD軟件包括了這種算法（4）基于分子模擬
