雙氯芬酸鉀緩釋片的制備

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1、雙氯芬酸鉀緩釋片的制備一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康?.熟悉緩釋制劑的基本原理與設(shè)計(jì)方法；2.掌握濕法制粒法制備片劑；3.掌握片劑質(zhì)量評(píng)價(jià)的方法。二、實(shí)驗(yàn)原理1.藥物理化性質(zhì)，藥理作用和臨床應(yīng)用雙氯芬酸鉀(Diclofenacpotassium，DP)化學(xué)名：2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鉀分子式：C14H10Cl12KNO2分子量：334.13外觀:白色或類(lèi)白色的結(jié)晶性粉末，有刺激感和引濕性。溶解度:在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在水中微溶，在氯仿中不溶。酸堿度:取本品0.5g加水50ml溶解后，依法測(cè)定(中國(guó)藥典2000年二部附錄)，pH值應(yīng)為6.5一7.5。DP屬非甾體類(lèi)抗炎鎮(zhèn)痛藥，普遍認(rèn)為DP的藥

2、效與其抑制前列腺素等合成有關(guān)，它是環(huán)氧化酶的強(qiáng)抑制劑，可減少前列腺素，前列環(huán)素以及血栓素產(chǎn)物的合成，具有鎮(zhèn)痛和解熱作用。用于術(shù)后、產(chǎn)后、痛經(jīng)、牙痛、偏頭痛、耳鼻咽喉以及創(chuàng)傷后的止痛和消除炎癥[1]。2.給藥途徑的選擇雙氯芬酸鉀半衰期約為2h，1d需3～4次給藥，口服后吸收較快，在體內(nèi)迅速達(dá)到較高的血藥濃度，呈現(xiàn)明顯的峰谷現(xiàn)象。DP與DS分別為雙氯芬酸的鉀和鈉鹽，其藥理作用相似，主要不同在于前者的水溶性大于后者。DS常被開(kāi)發(fā)成腸溶制劑或緩控釋制劑，而DP則常被制成在胃酸中易容的速釋制劑。故選擇口服給藥[1-2]。3.劑型選擇的依據(jù)、目的有研究表明，禁食者口服DP達(dá)峰時(shí)間為0.33-2h，平均達(dá)峰

3、時(shí)間為1h，最快能在給藥10min后從血漿中檢測(cè)到藥物。雙氯芬酸鉀與雙氯芬酸鈉在吸收速度及程度方面相比，雙氯芬酸鉀有較穩(wěn)定的吸收過(guò)程，Tmax及AUC值的個(gè)體差異較雙氯芬酸鈉小(變異系數(shù)小)，且受試者口服雙氯芬酸鉀無(wú)明顯雙峰曲線(xiàn)現(xiàn)象。但DP具有半衰期短、服藥次數(shù)多、對(duì)胃腸道有刺激性的缺點(diǎn)，故將DP制成含速釋部分的緩釋片劑將有利于藥效快速、持久的發(fā)揮，且降低副作用。本次實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)了雙氯芬酸鉀凝膠骨架型緩釋片，并對(duì)緩釋片的體外釋藥特性進(jìn)行探討[2-3]。三、實(shí)驗(yàn)材料及儀器1、原料、輔料雙氯芬酸鉀原料藥；羥丙基甲基纖維素(HPMC,K4M)；乙基纖維素(EC,45cps)；微晶纖維素(MCC)；乳糖(

4、Lactose,藥用)；硬脂酸鎂(Mgstearate)；聚維酮(PVP30K)。2、試劑無(wú)水乙醇3、儀器設(shè)備紫外—可見(jiàn)分光光度計(jì)；天平；單沖壓片機(jī)；電熱鼓風(fēng)干燥箱；水浴恒溫震蕩器；藥物溶出度儀。四、實(shí)驗(yàn)內(nèi)容與操作1.設(shè)計(jì)處方1.1選定處方組成的依據(jù)a.1/6給藥間隔處既第2小時(shí)釋放20%以上;b.1/2給藥間隔處既第6小時(shí)釋放50%以上;c.1個(gè)給藥間隔處既第10小時(shí)釋放80%以上。1.2基礎(chǔ)處方a.選擇HPMC-K4M為DP緩釋片劑的骨架材料，用量占緩釋片劑總重的40%左右。b.選擇EC45cps為阻滯劑，用量占緩釋片劑總量的5%左右。c.選用5%PVP無(wú)水乙醉溶液作為粘合劑。d.選擇濕法

5、制粒壓片作為DP緩釋片的制備工藝。e.選擇壓片力在4.0~6.0kg/cm2左右。f.選擇粒度為100目的HPMC-K4M作為緩釋片劑的骨架材料。g.為保證藥物在后期的完全釋放，選用兼有致孔劑作用的乳糖為片劑的填充劑。制成200mg/tablet規(guī)格的片劑，選定處方工藝見(jiàn)表1。表1雙氯芬酸鉀緩釋片基本成分ComponentDPHPMC(K4M)EC(45cps)MCCLactoseMgstearateAmount(mg/tablet)75801052821.3緩釋片劑處方的篩選通過(guò)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)DP緩釋片劑(200mg/tablet)處方。以K4MHPMC和45cpsEC作為緩釋材料，乳糖作為末

6、期釋放促進(jìn)劑，5%PVP的無(wú)水乙醇液，外加法加入1%硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑，控制片劑硬度在4.0~6.0kg/cm2范圍內(nèi)，按前述的工藝過(guò)程制備緩釋片。對(duì)三種主要輔料的用量和粘合劑按正交設(shè)計(jì)L4(23)表作三因素二水平試驗(yàn)篩選。分別測(cè)定0~10hr內(nèi)藥物的累積釋放百分率，并由此計(jì)算出各試驗(yàn)處方釋放20%、50%、80%時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間。正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)的因素及水平見(jiàn)表2。表2正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)的因素及水平水平因素A:HPMC(K4M,mg)B:EC(45cps,mg)MCC(mg)16050280105正交試驗(yàn)方案與結(jié)果見(jiàn)表3。2.制備工藝【處方】ComponentAmount1110111102111031

7、1104DP7.5g7.5g7.5g7.5gHPMC(K4M)6.0g6.0g8.0g8.0gEC(45cps)0.5g1.0g0.5g1.0gMCC—0.5g0.5g—Lactose5.8g4.8g3.3g3.3gMgstearate1%1%1%1%每批共制得片劑100片按處方量稱(chēng)取已過(guò)100目篩DP原料藥(7.5g)及輔料(HPMC,EC,MMC)，過(guò)篩混勻三次。加入適量粘合劑(5%PVP(K