資源描述：
《flt-1 singaling in macrophages promotes glioma growth in vivo - 副本》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在應(yīng)用文檔-天天文庫。
1、巨噬細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮因子受體—1促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長馬克?科博，伊馮?瑞思，安克?威客等1腫瘤血管生成的研究小組,神經(jīng)外科、弗萊堡大學(xué)弗萊堡,德國;2神經(jīng)病學(xué)研究所德國法蘭克福,法蘭克福大學(xué)埃丁格研究所;3部門在放射醫(yī)學(xué)物理學(xué),初級組分子成像,德國癌癥研究中心、海德堡、德國;4Max-Planck實(shí)驗心臟病學(xué)系研究所心臟和肺部研究德國;5心臟病和心血管研究所馬斯特里赫特,荷蘭馬斯特里赫特;6大學(xué)遺傳學(xué)系研究所MedicalScience東京,東京,日本摘要一些研究證明指出，F(xiàn)LT-1是一種fms-like酪氨酸激酶受體，與血管內(nèi)皮因子A，B和PIGF有關(guān)，在腫
2、瘤生長和轉(zhuǎn)移的環(huán)境中血管形成過程中起著積極地調(diào)控作用。然而，它的分子作用機(jī)制尚不清楚。除了骨髓造細(xì)胞（單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞），F(xiàn)LT-1在其他不同的細(xì)胞中也會表達(dá)。為了驗證骨髓髓系細(xì)胞表達(dá)的FLT-1在促進(jìn)腫瘤生長和血管生成中的作用，將FLT-1酪氨酸激酶缺陷骨髓細(xì)胞植入到接受過致命輻射過得同源受體中。造血重建后，我們常位的移植同源的野生型神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞或者膠質(zhì)瘤細(xì)胞過度表達(dá)VEGF164和PIGF-2。骨髓髓系細(xì)胞中FLT-1信號的缺失導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞體積和重生血管的顯著減小。神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的VEGF而不是PIGF的過度表達(dá)恢復(fù)了FLT-1酪氨酸激酶缺陷嵌
3、合體的腫瘤生長。腫瘤細(xì)胞中VEGF和PIGF的過度表達(dá)誘導(dǎo)積累的骨髓髓系細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織。這種滲透率在有腫瘤生長的FLT-1TK—
4、—嵌合體中下降。當(dāng)檢驗再生髓系細(xì)胞中趨化因子和生長因子時，我們判定在VEGF-和PIGF-過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞中SDF-1/CXCL12升高了一定水平?？偠灾@些結(jié)果都表明髓系細(xì)胞中FLT-1信號表達(dá)在血管再生反應(yīng)和提高神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長過程中起著基本作用。介紹對于提高腫瘤的血液供應(yīng)來說，血管內(nèi)皮因子（VEGF）是一種重要的血管生長因子。VEGF由五種相關(guān)的分子組成，包括：PIGF、VEGF-B、VEGF-A、VEGF-C和VE
5、GF-D。VEGF家族的生物學(xué)功能受到與fms/kit/PDGF受體在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酪氨酸激酶受體介導(dǎo)。VEGF受體（FLT-1、FLT-2、FLT-3）的特點(diǎn)是細(xì)胞質(zhì)外綁定的區(qū)域（包括七個免疫球蛋白序列），以及一個細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)域。VEGF家族受體的配體特定區(qū)域調(diào)制不同的活動。針對VEGF的FLT-1介導(dǎo)血管生成信號和血管通透性，然而與VEGF-D和VEGF-C相聯(lián)系的FLT-4轉(zhuǎn)換對淋巴管生成有重要作用的信號。然而到目前為止，F(xiàn)LT-1的作用機(jī)制仍然不清楚。VEGF-A、VEGF-B和PIGF亞型（PIGF-1，PIGF-2，和PIGF-3）專門綁定
6、到FLT-1。FLT-1表達(dá)成一個完整的酪氨酸激酶受體或者是一個僅僅攜帶一個細(xì)胞外區(qū)域的可溶性形式受體。盡管與VEGF結(jié)合FLT-1的親和力高于VEGFR-2/FLK-1近十倍，但是FLT-1酪氨酸激酶受體活動力很弱，并且不能誘導(dǎo)生物學(xué)反應(yīng)，例如內(nèi)皮細(xì)胞的擴(kuò)散和遷移?；虬邢蜓芯恳呀?jīng)高度強(qiáng)調(diào)FLT-1在血管形成中的作用。FLT-1的無效突變在早期導(dǎo)致有嚴(yán)重血管缺陷和造血系統(tǒng)障礙的胎兒死亡。另一方面，研究表明，缺乏酪氨酸激酶域（FLT-1TK-/-)的小鼠發(fā)育正常，但是表現(xiàn)出巨噬細(xì)胞功能障礙。一些研究顯示,Flt-1及其可溶性形式可能充當(dāng)誘餌受體捕VEGF-A，
7、因此，其在控制VEGF可能綁定到VEGF-2/flk-1的數(shù)量上的作用是重要的。FLT-1不僅在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，而且在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中表達(dá)。更多的是，有報告記載非內(nèi)皮細(xì)胞也會表達(dá)FLT-1，包括平滑肌細(xì)胞，滋養(yǎng)層細(xì)胞，成骨細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。Flt-1信號支持病理性血管生成的作用已被證明在非霍其金淋巴瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、炎癥性疾病。盡管這些研究已經(jīng)闡明FLT-1在病理性血管的形成中的重要作用，但是他們不能區(qū)分FLT-1信號內(nèi)皮細(xì)胞和FLT-1在巨噬細(xì)胞組織滲透功能作用的差別。在腦部腫瘤,如患,巨噬細(xì)胞/小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞滲透中發(fā)現(xiàn)豐富的腫瘤，大量的證據(jù)表明,
8、巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞也具備執(zhí)行任務(wù)作用,這將有助于神經(jīng)膠質(zhì)瘤更多的入侵和進(jìn)一步發(fā)展,以及支持腫瘤血管生成。一些腫瘤類型，包含惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤，這與不良預(yù)后有關(guān)。FLT-1可能通過至少兩種機(jī)制參與巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤生長;第一種，通過FLt-1激酶-依賴巨噬細(xì)胞活化和表達(dá)；第二種，F(xiàn)lT-1可能調(diào)節(jié)單核細(xì)胞對VEGF-A和PIGF遷移。在本研究中，我們通過小鼠膠質(zhì)瘤模型分析了FLT-1信號在巨噬細(xì)胞/小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤滲透性以及對腫瘤生長和血管生成的重要性。材料和方法細(xì)胞系,質(zhì)粒構(gòu)建、細(xì)胞轉(zhuǎn)染小鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞G1261。GP+E86virus-prod
9、ucing細(xì)胞。細(xì)胞在DMEM培養(yǎng)補(bǔ)充
