化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則(

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1、指導(dǎo)原則編號：【H】GPH2-1化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二○○四年十一月目錄一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則1（一）概述1（二）原料藥制備研究的一般過程2（三）原料藥制備研究的基本內(nèi)容31、工藝的選擇32、起始原料和試劑的要求43、工藝數(shù)據(jù)的積累54、中間體的研究及質(zhì)量控制55、工藝的優(yōu)化與中試76、雜質(zhì)的分析87、“三廢”的處理98、工藝的綜合分析9（四）名詞解釋10（五）參考文獻10（六）附件10二、化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則11（一）概述11（二）原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的一般過程12（三）原料藥結(jié)構(gòu)確研究的基本內(nèi)容121、研究方案的制訂122、

2、測試樣品的要求163、結(jié)構(gòu)確證研究的一般內(nèi)容164、參考文獻和結(jié)構(gòu)確證用對照品對結(jié)構(gòu)確證的意義與要求225、綜合解析236、藥物的名稱、結(jié)構(gòu)式及理化常數(shù)23（四）名詞解釋25（五）參考文獻25三、著者25化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則起草說明26一、化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）概述原料藥的制備是藥物研究和開發(fā)的基礎(chǔ)，是藥物研發(fā)的起始階段，其主要目的是為藥物研發(fā)過程中藥理毒理、制劑、臨床等研究提供合格的原料藥，為質(zhì)量研究提供信息，通過對工藝全過程的控制保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定、可行，為上市藥品的生產(chǎn)提供符合要求的原料藥。本指導(dǎo)原則旨在反映原料藥制備研究的基本規(guī)律，并遵

3、循該規(guī)律進行原料藥的研發(fā)，確定符合相關(guān)法規(guī)的、科學(xué)的基本技術(shù)要求，為藥物研發(fā)者在原料藥制備研究中提供基本的技術(shù)指導(dǎo)，同時使藥物研發(fā)者對在藥品評價過程中所需要關(guān)注的問題有一個清楚的認識。本指導(dǎo)原則主要內(nèi)容為概述、研究的一般過程、研究的基本內(nèi)容、名詞解釋、參考文獻等。概述就本指導(dǎo)原則起草的目的意義、適用范圍等方面進行介紹。研究的一般過程為藥物研發(fā)者提供原料藥制備研究的通用規(guī)律，使藥物研發(fā)者對藥物研發(fā)過程有一個整體的認識。研究的基本內(nèi)容主要對工藝的選擇、起始原料和試劑的要求、工藝數(shù)據(jù)的積累、中間體的要求、工藝的優(yōu)化與中試、雜質(zhì)的分析、“三廢”的處理和工藝的綜合分析等方面進行了闡述，其研究內(nèi)容基本

4、上是按照原料藥制備的研發(fā)過程進行設(shè)置的，從實驗室階段到工業(yè)生產(chǎn)階段均提出了相應(yīng)的要求，強調(diào)了對工藝過程控制的重要性，目的是使藥物研發(fā)者按照以上要求進行研究可以得到一個合理、可行的生產(chǎn)工藝；名詞解釋對本指導(dǎo)原則中涉及的專有名詞進行解釋，以免引起歧義；參考文獻給出本指導(dǎo)原則所采用的文獻依據(jù)。本指導(dǎo)原則是一個通用的原則，適用于經(jīng)化學(xué)全合成或半合成以及從動、植物中提取的原料藥的研制，包括新藥、進口藥和已有國家標準的藥物。經(jīng)微生物發(fā)酵得到的藥物也可參考本指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。需要說明的是，在藥物研發(fā)過程中，由于藥物自身的特性，存在很多特殊情況，并且隨著學(xué)科的發(fā)展，新技術(shù)和新方法不斷出現(xiàn)，會遇到很多目前

5、難以預(yù)料的問題，因此本指導(dǎo)原則只是給予藥物研發(fā)者在原料藥制備研究中應(yīng)關(guān)注的基本問題，藥物研發(fā)者亦可根據(jù)原料藥研發(fā)的實際情況，采用其他更有效的方法和手段，但是必須符合藥物研發(fā)的規(guī)律，并提供科學(xué)合理的依據(jù)。（二）原料藥制備研究的一般過程原料藥制備研究是一個復(fù)雜的過程，存在很多特殊的情況，但均應(yīng)遵循一般規(guī)律性的要求，即工藝可行、穩(wěn)定，能夠工業(yè)化生產(chǎn)，同時能制備出質(zhì)量合格的原料藥，因此原料藥制備的研究必須要遵循共同的原則。本部分的目的在于闡明原料藥研發(fā)過程中共同的基本規(guī)律，為藥物研發(fā)者提供原料藥制備研究的通用規(guī)則，使研發(fā)者不僅對原料藥制備研究的全過程有一個整體的理解，而且對其中每一階段的目的有清晰

6、的認識，以便在藥物研發(fā)中做到有的放矢、科學(xué)穩(wěn)妥、高效快捷地開展研究并獲得符合要求的原料藥。原料藥制備研發(fā)過程一般包括以下六個階段：1、確定目標化合物：通過文獻調(diào)研、藥效學(xué)篩選實驗或其它有關(guān)基礎(chǔ)研究工作，確定擬研發(fā)的目標化合物。2、設(shè)計合成路線：根據(jù)目標化合物的結(jié)構(gòu)特性，參考國內(nèi)外相關(guān)文獻，綜合分析，確定工藝可行、成本合理、收率相對較高的合成路線。3、制備目標化合物：通過化學(xué)反應(yīng)、生物發(fā)酵或其他方法制備出質(zhì)量符合要求的目標化合物，為產(chǎn)品進行結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量控制等藥學(xué)方面的研究以及藥理毒理和臨床研究提供合格的樣品。4、結(jié)構(gòu)確證：使用物理和化學(xué)方法，確證目標化合物的結(jié)構(gòu)（參見《原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的

7、技術(shù)指導(dǎo)原則》）。5、工藝優(yōu)化：綜合考慮原材料獲得的難易程度、工藝路線的反應(yīng)條件、環(huán)保和安全、產(chǎn)品的純化等對生產(chǎn)工藝進行優(yōu)化。6、中試研究和工業(yè)化生產(chǎn)：通過對中試和工業(yè)化生產(chǎn)工藝的研究，確定穩(wěn)定、可行的工藝，為藥物進一步研發(fā)提供符合要求的原料藥。（三）原料藥制備研究的基本內(nèi)容1、工藝的選擇藥物制備工藝選擇的目的是通過對擬研發(fā)的目標化合物進行文獻調(diào)研，了解和認識該化合物的國內(nèi)外研究情況和知識產(chǎn)權(quán)狀況，設(shè)計或選擇合理的制備路