非酒精性脂肪性肝病治療進(jìn)展與現(xiàn)狀

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1、非酒精性脂肪性肝病治療藥物研究現(xiàn)狀與進(jìn)展非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除酒精和其它明確的損肝因素所致的以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征，臨床常伴隨其他MS組份，如肥胖/內(nèi)臟肥胖、糖尿病、脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、痛風(fēng)，是危害人類健康的三大肝病之一。目前由于缺少隨機(jī)的臨床試驗(yàn)，尚無治療標(biāo)準(zhǔn)，本文就國內(nèi)外治療NAFLD藥物的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展情況進(jìn)行綜述。NAFLD應(yīng)以教育和生活方式治療為首選，用保肝藥物作為基礎(chǔ)治療和病因治療的補(bǔ)充，在此基礎(chǔ)上基于對NAFLD的發(fā)病機(jī)制認(rèn)識，主要是改善胰島素抵抗、降低肝臟游離脂肪酸、氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，糾正促纖維化、促炎癥因子和抗纖維化、抗炎

2、癥因子之間的失衡。NAFLD的疾病性質(zhì)、發(fā)病機(jī)制、危害性決定了其進(jìn)展及預(yù)后不僅與肝臟病變的進(jìn)展有關(guān)，而且與MS的發(fā)生及其進(jìn)展有關(guān)。因此，目前NAFLD的藥物治療研究方向不僅涉及阻止肝病進(jìn)展的藥物，而且還包括針對伴隨的MS其他組分的合理治療及控制。目前研究的相關(guān)藥物包括胰島素增敏劑、減肥藥、調(diào)脂藥、降壓藥、抗氧化劑、細(xì)胞保護(hù)劑、抗炎細(xì)胞因子、腸道微生態(tài)調(diào)整劑等類型。1?胰島素增敏劑胰島素抵抗是NAFLD的主要發(fā)病機(jī)制，構(gòu)成了第一次打擊，與NASH的進(jìn)展密切相關(guān)，因此，胰島素增敏劑是目前治療的主要靶向。其病理生理目標(biāo)包括減少外周脂解、減少禁食后的胰島素水平、減少TNF并增加脂聯(lián)素水平、減少氧應(yīng)激

3、。1.1二甲雙肌國外數(shù)項(xiàng)二甲雙肌針對NASH的小型臨床研究，研究劑量為1500mg-2000mg，療程6個(gè)月至1年，初步提示，二甲雙肌可提高NASH患者的胰島素敏感性、改善肝臟酶學(xué)，但缺乏組織學(xué)數(shù)據(jù)。目前，二甲雙肌在兒童NAFLD患者中正進(jìn)行一項(xiàng)大型的臨床研究。1?2嘍哩烷二酮類藥物主要是羅格列酮和毗格列酮。國外數(shù)據(jù)用羅格列酮8mg治療30例NASH患者，療程48周，發(fā)現(xiàn)可改善胰島素抵抗、促進(jìn)NASH患者的生化學(xué)和組織學(xué)中肝脂變的改善；用毗格列酮30mg治療NASH的臨床研究，療程4個(gè)月至48周，提示可改善胰島素敏感性；在另一項(xiàng)毗格列酮+VitE和VitE單獨(dú)治療的對照研究中，聯(lián)合治療較Vi

4、tE單獨(dú)治療能更顯著地改善肝臟脂肪變、氣球樣變、炎癥和纖維化；2.減肥藥以減輕體重為目的的生活方式干預(yù)是NAFLD的一線選擇。大量研究顯示減肥可以糾正多種介導(dǎo)肝細(xì)胞損傷的因素。2010年P(guān)romrat等在Hepatology雜志發(fā)表了一項(xiàng)針對NASH采用生活方式干預(yù)48周的隨機(jī)對照研究，結(jié)果顯示，體重下降》7%的患者，單純性脂肪肝、小葉炎癥、氣球樣變性均有顯著改善。因此在加強(qiáng)運(yùn)動、控制飲食的基礎(chǔ)上輔以減肥藥物，對肥胖病人合理減重可改善胰島素抵抗，改善NAFLD患者肝臟的生化學(xué)和組織學(xué)。2.1奧利司他奧利司他是一種脂酶抑制劑，通過減少脂肪吸收而達(dá)到減重的目的。在三項(xiàng)關(guān)于奧利司他治療NAFLD6

5、個(gè)月的研究中，均觀察到對ALT的改善，僅一項(xiàng)研究中觀察到對組織學(xué)的脂肪變有改善，而對炎癥和纖維化均未見改善，另二項(xiàng)研究中有一項(xiàng)未見有組織學(xué)改善而另一研究未對組織學(xué)進(jìn)行評估。也有小型研究報(bào)道，奧利司他治療6?12月除可減重5-10%,可改善NASH患者的血清ALT、肝臟脂肪變、壞死炎癥活動度和纖維化，并可減少糖尿病的發(fā)病率。2.2西布曲明在一項(xiàng)小型研究中，西布曲明治療6月，可減重10.2%，并可改善胰島素抵抗、血清ALT和超聲的脂肪肝程度。2.3利莫納班利莫納班是一種內(nèi)生大麻素系統(tǒng)阻滯劑，已在歐洲上市，可減輕體重、改善肝臟和細(xì)胞能量代謝，目前正在進(jìn)行針對NAFLD的II-III期臨床試驗(yàn)。2.

6、調(diào)脂藥高甘油三酯(TC)和低高密度脂蛋白(HDL)血癥是胰島素抵抗的特征，并通常伴隨著NAFLD患者，因此，國內(nèi)外的一些研究者在NAFLD患者中應(yīng)用調(diào)脂藥物進(jìn)行治療和研究。調(diào)脂藥物治療的目的應(yīng)不僅限于對NAFLD患者生化和肝臟組織學(xué)的改善、脂質(zhì)代謝紊亂的糾正，更應(yīng)強(qiáng)調(diào)其遠(yuǎn)期預(yù)后，即降低心腦血管事件的發(fā)生，延長生存期，提高生活質(zhì)量。3.1他汀類藥物他汀類藥物為三輕基三甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，除可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝異常，有效控制LDL-C及混合型高脂血癥外，尚可有效抑制或延緩動脈硬化進(jìn)程，現(xiàn)有的一些小型臨床研究觀察了他汀類對NAFLD患者的生化和肝臟組織學(xué)等指標(biāo)的變化。在一項(xiàng)普

7、伐他汀20mg/天治療5例NASH患者的小型研究中，治療6月后發(fā)現(xiàn)ALT水平改善，再次肝活檢提示肝臟炎癥有改善，而脂肪變和纖維化無改善。在另二項(xiàng)分別包括27例、28例NAFLD患者的阿托伐他汀的臨床研究中，治療6月后也分別發(fā)現(xiàn)患者的ALT水平改善，但未發(fā)現(xiàn)對組織學(xué)有改善。3.2左旋卡尼汀對NAFLD而言，左旋卡尼汀(LC)主要作用包括：可作為長、短鏈脂肪?；d體調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝促進(jìn)FAR氧化，同時(shí)通過增加葡萄糖的