山楂葉總黃酮自微乳化膜控釋滴丸探究

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1、山楂葉總黃酮自微乳化膜控釋滴丸探究［摘要］制備山楂葉總黃酮自微乳化膜控釋包衣滴丸，并對其進(jìn)行體內(nèi)外的相關(guān)性研究。采用自微乳化技術(shù),將水溶性較差的山楂葉總黃酮制備成水溶性較好的山楂葉總黃酮自微乳液，解決山楂葉總黃酮溶解性問題。釆用聚乙二醇6000作為基質(zhì)，將山楂葉總黃酮自微乳液固化成滴丸,采用包衣技術(shù)制備成山楂葉總黃酮自微乳化膜控釋包衣滴丸。對山楂葉總黃酮自微乳化膜控釋滴丸進(jìn)行體外釋放度的研究，進(jìn)行SD大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的研究。山楂葉總黃酮自微乳化滴丸處方為0.25g山楂葉總黃酮，0.25g肉豆寇酸異丙酯，0.

2、375g聚乙二醇400,0.375gcremophorRH40,2g聚乙二醇6000o包衣優(yōu)化處方為4g乙基纖維素20,0.64g聚乙二醇400,1.8g鄰苯二甲酸二乙酯，3.5%包衣增重。山楂葉總黃酮自微乳化膜控釋包衣滴丸在體外釋放及大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)符合12h緩控釋制劑的設(shè)計(jì)，而且緩控釋滴丸的生物利用度是速釋滴丸的2.47倍。通過自微乳化及包衣技術(shù)可以將難溶性藥物山楂葉總黃酮制備成緩控釋制劑。［關(guān)鍵詞］山楂葉總黃酮；自微乳化；膜控釋；滴丸［收稿日期］2013-09-06［通信作者］*高崇凱，教授，研究

3、領(lǐng)域?yàn)楣腆w物理藥劑學(xué)和工業(yè)藥劑學(xué)，Tel:（020）39352117,E-mail:godck01@163.com黃酮類化合物對心血管疾病有良好的預(yù)防和治療作用[1-3],但黃酮類化合物一般溶解度小，從而導(dǎo)致黃酮類化合物的口服吸收差，生物利用度比較低，如益心酮片（山楂葉總黃酮片）體外60min的溶出率不到50%[4]o為提高黃酮類化合物的生物利用度，有必要通過各種方法來增大黃酮類化合物的溶解度[4-6]o同時(shí)，黃酮類藥物多用于心血管疾病的治療，適于將其制備成緩控釋制劑。本實(shí)驗(yàn)以山楂葉總黃酮為模型藥，將其通

4、過自微乳化技術(shù)制備成自微乳化體系[7],增大了藥物的溶解度[8],同時(shí)通過固化技術(shù)，將其固化成自微乳化滴丸，進(jìn)而再通過包衣技術(shù)，將其制備成自微乳化膜控釋滴丸，實(shí)現(xiàn)難溶性藥物的緩控釋制劑的制備，在解決難溶性藥物溶解度的前提下，通過控制微乳的膜擴(kuò)散速度，達(dá)到緩控釋藥物的目的，提高藥物的生物利用度，對難溶性藥物制備緩控釋制劑的設(shè)計(jì)進(jìn)行探索。1材料滴丸機(jī)（自制）；ZRS-8G型智能溶出試驗(yàn)儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；Nicomp380型納米粒度分析儀（美國PSS公司）；島津LC-20A型高效液相色譜儀（日本

5、島津公司，包括LC-20AB型泵，LCsolution色譜工作站）；TA-60WS型熱分析儀（日本島津公司）。山楂葉總黃酮原料藥（S）（山東臨沂愛康有限公司，總黃酮以蘆丁計(jì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為82.9%,牡荊素鼠李糖昔32mg-g-1）；牡荊素鼠李糖昔（R）,葛根素對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號(hào)分別為200401,200007）；甲醇、乙月青均為色譜純；油酸乙酯（上海千為油脂有限公司）；Labrasol（法國佳法賽公司）；泊洛沙姆188（濟(jì)南樂奇化工有限公司）；聚乙二醇（PEG）6000（天津市永大化學(xué)試劑開

6、發(fā)中心）；PEG400（天津大茂化學(xué)試劑廠）；乙基纖維素20（卡樂康公司）；鄰苯二甲酸二乙酯（DEP,天津大茂化學(xué)試劑廠）；CremophorRH40（BASF公司）；肉豆寇酸異丙酯（IPM,中國醫(yī)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，化學(xué)純）；油酸（天津市福晨化學(xué)試劑廠，化學(xué)純）；蒐麻油（天津市耀華化學(xué)試劑有限責(zé)任公司，化學(xué)純）。雄性SD大鼠，體重250?400g,由廣州中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)SCXK（粵）2008-0020o2方法與結(jié)果2.1含量測定方法的建立文獻(xiàn)報(bào)道［9］山楂黃酮中牡荊素鼠李糖昔的含量最

7、高，所以，在建立含量分析方法時(shí)，選用牡荊素鼠李糖昔作為指標(biāo)性成分。2.1.1色譜條件DiamonsilC18色譜柱（4.6mmX250mm,5um）；流動(dòng)相90%乙睛-0.4%磷酸（20:80）；流速1.0mL?min-1；柱溫室溫；檢測波長340nm；進(jìn)樣量20uLo2.1.2對照品貯備液的制備精密稱取經(jīng)120°C干燥至恒重的牡荊素鼠李糖昔對照品1噸，置100mL量瓶中，用甲醇溶解并定容，即得對照品儲(chǔ)備液(0.01g?L-l)o2.1.3供試品溶液的制備取山楂葉總黃酮原料藥自微乳化膜控釋滴丸20粒，剝?nèi)?/p>

8、衣膜，精密稱定，研細(xì)，精密稱取細(xì)粉適量，置25mL量瓶中，加水，超聲使其完全溶解,加水定容，搖勻，即得。2.1.4線性范圍和方法學(xué)驗(yàn)證在本色譜條件下，記錄供試液、牡荊素鼠李糖昔對照品溶液、山楂葉總黃酮原料藥膜控釋滴丸制劑所用輔料(即空白輔料溶液)的色譜圖，結(jié)果輔料對牡荊素鼠李糖昔的含量測定無干擾。對照品溶液在0.25?2.5mg?L-1質(zhì)量濃度與峰面積呈良好的線性關(guān)系(r=0.9994)o精密度試驗(yàn)RSD0.16%。在2,4,