埃博拉病毒致病機制的研究進展

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1、埃博拉病毒致病機制研究進展李寶雷(南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院2012級卓越創(chuàng)新班)【摘要】埃博拉病毒(Ebolavirus,EBOV)具有高致死性和極高的傳染性，經(jīng)常導(dǎo)致世界范圍內(nèi)的大爆發(fā)，但是白1976年發(fā)現(xiàn)至今，其致病機制尚不十分明確，這也使藥物的研發(fā)受阻。但是隨著對EBOV結(jié)構(gòu)研究的深入，其致病機制的研究也収得了一定進展。例如，GP受體一一T細胞免疫球蛋白黏蛋白域?1和膽固醇轉(zhuǎn)運蛋片Niemann-PickCl在EBOV感染細胞過程中起到重要作用；tetherin蛋白在抑制病毒釋放過程中發(fā)揮重要作用等。本文就近年

2、來EBOV致病機制的研究進展分感染、免疫、損傷三個方面進行綜述，并在此基礎(chǔ)上提出EBOV的防治思路?！娟P(guān)鍵詞】埃博拉病毒；感染機制；免疫機制；損傷機制；防治思路【前言】埃博拉病毒(Ebolavirus,EBOV)是引起人類和非人靈長類埃博拉出血熱的病原體,屈于絲狀病毒科，分為五種亞型⑴。自1976年發(fā)現(xiàn)至今，EBOV的結(jié)構(gòu)己被確定：病毒粒子有螺旋狀核衣殼，外有包膜；為不分節(jié)段的單股負鏈RNA病毒，其基因組全長為19kb,在病毒基因組中的基因排列順序為:3弓導(dǎo)區(qū)，NP,VP35,VP40,GP,VP30,VP24,L,5

3、末端區(qū)。在這英屮7個開放讀碼框架分別編碼7種蛋白質(zhì)，包括4種結(jié)構(gòu)蛋白，包膜糖蛋白(glycoprotein,GP)>核衣殼蛋白(nucleoprotein,NP)x基質(zhì)蛋(matrixprotein)VP24和VP40;2種非結(jié)構(gòu)蛋白VP30和VP35;以及病毒多聚酶L⑵。隨著對EBOV結(jié)構(gòu)研究的深入，其致病機制的研究也取得了一定的進展，尤其是對包膜糖責(zé)白GP的深入研究，基本明確了EBOV侵染細胞的機制，但EBOV免疫機制尚不明確，EBOV所識別的細胞表面受體還未確定，因此目前還沒有一-種被批準的疫苗或藥物用于EBOV

4、的預(yù)防和治療。近期EBOV又在西非等地肆虐，針對EBOV致病機制的研究對于盡快研究出有針對性的藥物或疫苗有至關(guān)重要的作用。因此，本文擬就EBOV感染細胞的機制、免疫逃避的機制和感染后的細胞損傷機制三個方而的研究進展進行總結(jié)，在此基礎(chǔ)上提出預(yù)防和治療EBOV的思路。1.EBOV感染細胞的機制病毒感染一般包括吸附、穿入、脫殼、生物合成、裝配、成熟和釋放等步驟，雖然目前埃聘拉病毒侵染細胞的機制尚未明確，但其感染過程中一些具體步驟己逐漸被揭示。1.1吸附研究發(fā)現(xiàn)EBOV-GP具有細胞結(jié)合活性，EBOV-GPj是病毒結(jié)合宿主細胞

5、必需的蛋白質(zhì)亞基，GP,的黏蛋白樣結(jié)構(gòu)域是體外感染的受體結(jié)合區(qū)(RBR)I31(LeeJ)oKondratowicz等⑷和Hunt等⑸則發(fā)現(xiàn)T細胞免疫球蛋白黏蛋白域?1(T1M-1)可能是RBR受體，但是目前只在上皮細胞表面發(fā)現(xiàn)此受體，其他類型細胞表面受體還未確定。1.2穿入EBOV-GP可以與多種細胞攝取途徑結(jié)合侵入細胞，Bhattacharyya等⑹發(fā)現(xiàn)用一些抑制網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用的抑制劑如氯丙嗪，可以有效地抑制含EBOV包膜蛋白的HIV假病毒感染細胞，說明EBOV可能通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進入細胞。但是內(nèi)

6、吞作用形成的內(nèi)吞小泡的直徑通常為l()0~2()()nni,所以推論像EBOV這種較大的毒?？赡苤饕ㄟ^巨胞飲作用進入細胞°Aleksandrowicz等⑺發(fā)現(xiàn)EBOV-VLPS通過巨胞飲作用進入細胞，他們認為EBOV-VLP可能刺激細胞發(fā)生皺褶，從而引發(fā)了巨胞飲作用將病毒樣顆粒吞入細胞。Nanbo等181也發(fā)現(xiàn)EBOV的GP蛋白首先和細胞膜表面的受體結(jié)合，通過激活細胞膜表面肌動蛋白調(diào)節(jié)分子，引發(fā)細胞表面皺褶進而發(fā)生巨胞吞作用。Axl屬于受體酪氨酸激酶家族的成員，是ZEBOV選擇性侵入細胞必要成分。Hunt等191在病

7、毒侵入過程屮加入RNAi發(fā)現(xiàn)RNAi能引起Axl表達減少，導(dǎo)致病毒較少通過巨胞飲作用進入細胞，但對網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用沒有影響，表明Axl通過增強細胞的巨胞飲作用來強化ZEBOV侵入細胞的能力。不論是內(nèi)吞作用還是巨胞飲作用，Carette等【⑹發(fā)現(xiàn)EBOV侵入細胞需要一種膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白Niemann-PickCl(NPCl),Cote等利用小分子抑制劑揭示了Niemann-PickC1是EBOV感染所必須的。這些結(jié)果對于今后防治EBOV藥物的開發(fā)具有重要價值。1?3融合有包膜病毒都需要將病毒包膜和宿主細胞膜或內(nèi)體膜融

8、合,將病毒基因組釋放到細胞質(zhì)中進行復(fù)制。融合需要病毒表面的跨膜蛋白的介導(dǎo)，在激活劑的作用下，病毒融合蛋白與內(nèi)體膜相結(jié)合，觸發(fā)病毒蛋白構(gòu)象改變，暴露出中心融合肽介導(dǎo)病毒包膜與內(nèi)體膜融合釋放出遺傳物質(zhì)oEBOV-GP有2個亞基構(gòu)成：連接亞基GP1和融合亞基GP2,二者以二硫鍵相連。Bale等m的研究顯示，GP1和GP2在內(nèi)體pH較低時