時間藥理學與臨床合理用藥課件

《時間藥理學與臨床合理用藥課件》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內容在教育資源-天天文庫。

1、時辰藥理學與臨床合理用藥生命的節(jié)奏希波克拉底的絕技神奇的數字21252生命三重奏不曾謀面的平安顧問生物節(jié)律及生物學意義生物周期以日為節(jié)律的叫近日節(jié)律（circadianrhythm）以年為周期的叫近年節(jié)律（circannualrhythm）周期小于一日的叫超日節(jié)律。以月為周期的叫月節(jié)律。近日節(jié)律系統(tǒng)的中樞近日節(jié)律系統(tǒng)近日節(jié)律的產生與維持PerCryCCGsCLKBMAL1+--Clockcontrolledgenesoccupy0.5-9%knowngenes,about2,000-10,000.+近日節(jié)律近日節(jié)律紊亂對機體狀態(tài)的影響旅行時差（jetlag）

2、倒班工作（shiftwork）季節(jié)性情感障礙精神疾病心血管疾病腫瘤時間藥理學的研究內容機體的晝夜節(jié)律對藥物體內過程的影響機體的晝夜節(jié)律對藥物療效的影響機體晝夜節(jié)律對藥物不良反應的影響藥物對機體晝夜節(jié)律的影響藥物體內過程的時間規(guī)律研究藥物在體內過程中的節(jié)律變化。藥動學的時間節(jié)律是客觀存在的。有些藥物在早晨給藥血藥濃度比晚上給藥高，如茶堿有些藥物在晚上給藥血藥濃度比早晨給藥高，如卡馬西平有些藥物的藥動學無明顯時間節(jié)律變化，如氟哌啶醇由于時間生物學的基本理論尚未解決，時間藥動學的機制尚不明確。時間藥動學對臨床用藥的指導意義臨床用藥的習慣是將全天藥量平均分成若干等分

3、，等量等時間間隔用藥，沒有考慮用藥時間對血藥濃度的影響。用藥時間依賴性變化：由于用藥時間不同引起血藥濃度水平、藥物效應或不良反應發(fā)生的變化。調整給藥時間，使之與疾病的節(jié)律相適應；研究藥物體內過程節(jié)律性的規(guī)律，為臨床合理用藥和設計方案提供依據。研究和評價藥物制劑的時間生物利用度和具有節(jié)律性給藥特點的新劑型。闡明藥物療效和毒性反應節(jié)律性變化的機制。藥代動力學參數隨時間變化的特點茶堿在日間活動、夜間休息、生活規(guī)律的健康成年男子，9:00時用藥血中濃度達峰時間Tmax顯著縮短，Cmax明顯升高，但是t1/2和AUC無明顯差異，靜脈注射時也未出現上述差異。藥代動力學參

4、數隨時間變化的特點影響藥物吸收速度和吸收量的因素=面積×通透系數厚度（C1－C2）×藥物因素：解離度，即通透系數機體因素：血流量、接觸面積、厚度通透量（單位時間分子數）影響藥物吸收過程具有晝夜節(jié)律變化的因素胃液的pH值及胃液分泌量：健康人每日分泌的胃液量約為1.5~2.5升，夜間12小時胃液分泌量約400毫升。胃排空和腸蠕動：晚間胃排空的速率比白天低，小腸蠕動速率也是晚間小于白天。吸收部位的血流量：禁食大鼠胃粘膜血流量活動期較高，休息期較低。大鼠小腸、肌肉、肝臟和腹腔血管高峰期在21:00-3:00。藥物的脂溶性和水溶性：脂溶性強的藥物在大鼠晚間吸收較早晨快

5、，水溶性無此變化。藥代動力學參數隨時間變化的特點藥物分布過程中蛋白結合的時間節(jié)律多種解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥在活動期Vd減少，休息期則增大。血漿蛋白含量及血漿蛋白結合能力有明顯的晝夜變化。地西泮在9:00時靜脈注射，開始到注射結束4小時中血中總地西泮濃度及地西泮結合白蛋白率高于21:00給藥，Tmax明顯縮短和Cmax明顯增高。在人群中，潑尼松龍與血漿蛋白的結合力比白天的便宜，結和能力夜間高，白天低。藥代動力學參數隨時間變化的特點藥代動力學參數隨時間變化的特點影響藥物分布晝夜變化的因素血容量和組織器官血流量：活動期血容量和局部血流量均較休息期多。活動期Vd較休息期小。

6、組織細胞膜的通透性：大鼠給與利多卡因后，22:00血藥濃度和游離藥物濃度較4:00高，紅細胞內藥物與血漿藥物濃度的比值22:00也較4:00高。藥物的理化性質：脂溶性藥物在腦和肺中AUC較高，有節(jié)律性，水溶性藥物在組織中AUC較高，無節(jié)律性。細胞外液pH值：細胞外液pH值較細胞內變化大，夜間細胞外pH值降低，使弱酸性藥物進入細胞內，分布容積增大。肝血流量和肝藥酶代謝活性的生物節(jié)律肝血流量：肝血流量在8:00最高，14:00最低。CL伴隨著肝血流量的增加而增加，半衰期變短。而攝取比高的藥物CL白天增加，夜間減少，半衰期白天縮短，夜間延長。肝藥酶活性最高在夜間2

7、:00，最低在4:00。除了CYP450外其它藥物代謝酶也有晝夜節(jié)律變化。藥代動力學參數隨時間變化的特點藥物排泄過程的節(jié)律藥物經過腎臟排泄具有晝夜節(jié)律性，慶大霉素99%經腎排泄，午夜給藥CL降低。腎血流量：正常人腎血流量、腎小球濾過率及排尿量在17:30左右為峰值，5:00為最低。尿液pH值：尿液pH值在活動期升高，休息期降低。使酸性藥物阿司匹林在7:00排泄比19:00增加27%。藥代動力學參數隨時間變化的特點藥代動力學參數隨時間變化的特點影響因素影響因素的變化性質（白天/黑夜）血藥濃度的變化性質（白天/黑夜）胃、小腸液分泌量Cmax吸收部位血流量Cmax

8、血漿蛋白含量Cmax血容量和組織器官血流量Cmax細