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《二氫氟喹諾酮查爾酮衍生物的合成及抗腫瘤活性研究》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、STUDIESONSYNTHESISANDANTITIjlMORACTIVITYOFTWOHYDROGENFLUOROQUINOLONECHALCONEDERI、廠ATIVESADissertationSubmittedtotheGraduateSchoolofHenanUniversityinPartialFulfillmentoftheRequirementsfortheDegreeof?MasterofMedicineBySupervisor：Prof．HuGuoqiangDateJune，2014關(guān)于學(xué)位論文獨(dú)立完成和內(nèi)容創(chuàng)新的聲明本人向河南大學(xué)提出碩士學(xué)位
2、申請(qǐng)。本人鄭重聲明：所呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下獨(dú)立完成的，對(duì)所研究的課題有新的見解。據(jù)我所知，除文中特別加以說明、標(biāo)注和致謝的地方外，論文中不包括其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果，也不包括其他人為獲得任何教育、科研機(jī)構(gòu)的學(xué)位或證書而段保存、匯編學(xué)位論文(紙質(zhì)文本和電子文本)。(涉及2D年月日摘要查爾酮是以i，3一二苯基丙烯酮或含有a，p一不飽和酮為基本骨架、且廣泛存在于多種藥用植物中的一類化合物，因其具有多種藥理活性而備受關(guān)注。對(duì)其結(jié)構(gòu)的修飾除多集中于苯環(huán)取代基的變化外，用雜環(huán)或稠雜環(huán)替代經(jīng)典的苯環(huán)以改善其藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，促進(jìn)其向成藥性方向發(fā)展，已成為
3、新查爾酮化合物研究的重點(diǎn)。氟喹諾酮類藥物是以卜取代一6一氟一7一雜環(huán)一喹啉一4一酮一3一羧酸為結(jié)構(gòu)特征的新型抗菌藥?；谄渥饔冒型?fù)洚悩?gòu)酶(TOPO)也是抗腫瘤藥物的重要靶點(diǎn)，企圖轉(zhuǎn)化其抗菌活性到抗腫瘤活性已成為氟喹諾酮發(fā)展面臨的新挑戰(zhàn)。然而，對(duì)抗腫瘤氟喹諾酮的研究多源于對(duì)抗菌氟喹諾酮N-1位和C-7位取代基及C-3位羧基生物等排體的變化，產(chǎn)生的候選化合物均因體內(nèi)利用度或毒性或穩(wěn)定性等亟待要解決的生物學(xué)問題而未進(jìn)入臨床評(píng)價(jià)。因此，尋找新的結(jié)構(gòu)修飾途徑和方法，獲得新結(jié)構(gòu)的先導(dǎo)化合物可能是解決成藥性問題的關(guān)鍵?；谝延械目鼓[瘤氟喹諾酮構(gòu)一效關(guān)系，C-3位羧基并非是抗腫瘤
4、活性所必需的藥效團(tuán)，可用其等排體替代。本論文為進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮新的修飾方法，結(jié)合查爾酮類化合物的結(jié)構(gòu)特征及其廣泛的抗腫瘤活性，通過對(duì)抗菌氟喹諾酮C一3羧基的修飾，發(fā)展了一類新型結(jié)構(gòu)的氟喹諾酮類查爾酮衍生物，并經(jīng)目標(biāo)化合物的體外抗腫瘤活性篩選結(jié)果，評(píng)價(jià)了結(jié)構(gòu)修飾的合理性，為未來新化合物的設(shè)計(jì)提供依據(jù)。1．目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)與合成本文以商業(yè)氟喹諾酮羧酸為原料，經(jīng)親核取代、硼氫化鈉還原脫羧，得到中間體C．7二乙醇胺二氫氟喹諾酮，再與芳香醛發(fā)生Claisen-Schmidt反應(yīng)，得到相應(yīng)的查爾酮類似物，產(chǎn)物經(jīng)IR，1HNMR光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行表征。2．體外抗腫瘤活性評(píng)價(jià)采用MTT
5、實(shí)驗(yàn)方法，測(cè)試了新合成的28個(gè)化合物對(duì)人Pane胰腺癌、T24膀胱癌、PUl45前列腺癌、HGC27胃癌、Capan胰腺癌體外生長抑制活性。結(jié)果表明，大部分化合物對(duì)人Pane胰腺癌、T24膀胱癌、PUl45前列腺癌、HGC27胃癌、Capan胰腺癌均具有較強(qiáng)的生長抑制作用。3．結(jié)論本文設(shè)計(jì)合成了28個(gè)C．7二乙醇胺取代的氟喹諾類酮衍生物，經(jīng)1H-NMR、IR、光譜數(shù)據(jù)確證為目標(biāo)化合物。體外抗腫瘤活性測(cè)試結(jié)果顯示，對(duì)人五種癌細(xì)胞均有不同程度的抑制作用。表明C一3羧基和C．7哌嗪基并非是抗腫瘤所必須的基團(tuán)，分別可以用亞甲基和二乙醇胺基替代。關(guān)鍵詞氟喹諾酮；查爾酮；合成；
6、抗腫瘤；活性IIABSTRACT1，3diphenyl-allylketoneor促]／-unsaturatedketoneisthebasicframeworkofchalcones．Chaleonederivativeswidelyexistinmanymedicinalplantsandhavemanykindsofpharmacologicalactivities，theyhavebeenattractedmuchattention．Besidesthestructuremodificationonthechangesofbenzenering,aheter
7、ocyclicringorfusedheterocyclicringusedasareplacementfortheclassicbenzenetoimprovetheirpharmacodynamicsorpharmaeokineticsandtopromotetheirdruggabilityisbeingtheresearchfocusofthenewchalconecompounds．Fluoroquinoloneisanewantibacterialdrugs,whichischaracterizedbyacommonskeleton,1-substi
