基于高通量生物數(shù)據(jù)的微rna活性分析及代謝流量分析

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1、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)博士學(xué)位論文基于高通量生物數(shù)據(jù)的微RNA活性分析及代謝流量分析作者姓名：學(xué)科專業(yè)：導(dǎo)師姓名：完成時(shí)間：周宏計(jì)算機(jī)應(yīng)用技術(shù)陳小平鄭浩然二O一二年五月一日1孫彳UniversityofScienceandTechnologyofChinaAdissertationfordoctor’SdegreeMicroRNAActivityAnalysisandMetabolicFluxAnalysiswithHighThroughputDataAuthor’SName：HongZhouSpeciality：AppliedComputerTechnologySupervisor：

2、XiaopingChenandHaoranZhengFinishedtime：May1st，2012中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)學(xué)位論文原創(chuàng)性聲明本人聲明所呈交的學(xué)位論文，是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行研究工作所取得的成果。除已特別加以標(biāo)注和致謝的地方外，論文中不包含任何他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果。與我一同工作的同志對(duì)本研究所做的貢獻(xiàn)均己在論文中作了明確的說明。作者簽名：盟簽字日期：2刪中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)學(xué)位論文授權(quán)使用聲明作為申請(qǐng)學(xué)位的條件之一，學(xué)位論文著作權(quán)擁有者授權(quán)中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)擁有學(xué)位論文的部分使用權(quán)，即：學(xué)校有權(quán)按有關(guān)規(guī)定向國(guó)家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和電子版，允許論文被查閱和借

3、閱，可以將學(xué)位論文編入《中國(guó)學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫》等有關(guān)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，可以采用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存、匯編學(xué)位論文。本人提交的電子文檔的內(nèi)容和紙質(zhì)論文的內(nèi)容相一致。保密的學(xué)位論文在解密后也遵守此規(guī)定。／口公開口保密(年)作者簽名：簽字日期：閉宕pJ2．∥．占導(dǎo)師簽名：簽字日期：埠摘要近年來，各種新的高通量實(shí)驗(yàn)技術(shù)的迅速發(fā)展以及大量高通量生物組學(xué)數(shù)據(jù)的積累為生命科學(xué)研究帶來了新的機(jī)遇，使得我們可以從生命活動(dòng)的不同角度和層面對(duì)生物系統(tǒng)進(jìn)行全面的觀察和研究。然而，大量的高通量組學(xué)數(shù)據(jù)在帶來機(jī)遇的同時(shí)也為計(jì)算生物學(xué)研究者們帶來了許多新的挑戰(zhàn)。其中，既包括側(cè)重?cái)?shù)據(jù)分析層面的挑戰(zhàn)，也

4、包括側(cè)重高通量數(shù)據(jù)建模層面的挑戰(zhàn)。圍繞這些挑戰(zhàn)，本文展開了相應(yīng)的研究工作。第一方面的工作：基于基因表達(dá)數(shù)據(jù)的微RNA(microRNA)活性分析。MicroRNA是生物體內(nèi)的一類非編碼RNA分子，它是生物體實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的重要機(jī)制，并且與許多疾病過程和重要的生物過程直接相關(guān)。而高通量生物組學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)microRNA調(diào)控機(jī)制的研究具有重要的意義。本文利用高通量的基因芯片數(shù)據(jù)對(duì)microRNA調(diào)控mRNA降解的活性展開了研究。本文提出了一種microRNA活性評(píng)估方法mirAct。該方法使用了非參數(shù)化的方法，充分利用了單個(gè)樣本內(nèi)以及不同類樣本問的基因表達(dá)信息，能夠很好的處理樣本數(shù)據(jù)很少

5、的情況。與現(xiàn)有的其他一些方法相比mirAct可以對(duì)多類樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并且更加魯棒，在面對(duì)低活性的microRNA以及高強(qiáng)度的噪聲數(shù)據(jù)時(shí)有更具競(jìng)爭(zhēng)力的表現(xiàn)。為了更好地服務(wù)microRNA研究者，基于mirAct本文實(shí)現(xiàn)了一個(gè)Web-F具。與之前的一些單機(jī)程序分析工具相比作為WebServer的mirAct具有更友好的用戶接口，可以很直觀地將結(jié)果展現(xiàn)給用戶，并提供了一些后續(xù)的分析功能。本文使用包括mirAct在內(nèi)的若干種microRNA活性評(píng)估工具，對(duì)多種不同組織、不同來源的mRNA和microRNA表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，并得到結(jié)論：microRNA生物活性與其表達(dá)之間僅存在很弱的

6、相關(guān)性。這樣的結(jié)果與直觀感覺不同，揭示了microRNA與其靶基因之間存在相當(dāng)復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制。第=方面的工作：基于高通量生物數(shù)據(jù)的代謝流量分析。代謝系統(tǒng)是生命活動(dòng)的基礎(chǔ)，對(duì)代謝系統(tǒng)的研究不僅對(duì)工業(yè)生產(chǎn)具有促進(jìn)作用，同時(shí)還具有重要的臨床意義。而高通量實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展與高通量組學(xué)數(shù)據(jù)的積累使得人們有機(jī)會(huì)從一個(gè)新的層面對(duì)代謝系統(tǒng)進(jìn)行研究。本文在利用高通量生物數(shù)據(jù)進(jìn)行代謝流量分析方面開展了兩部分工作：一是利用碳標(biāo)記實(shí)驗(yàn)得到的質(zhì)譜及核磁數(shù)據(jù)對(duì)微生物進(jìn)行代謝流量分析；另一部分是結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)高等生物進(jìn)行代謝流量分析?；谔紭?biāo)記實(shí)驗(yàn)的代謝流量分析(13CMFA)通過檢測(cè)代謝物的同位素標(biāo)記信

7、息對(duì)細(xì)胞內(nèi)的代謝流量進(jìn)行精確的定量分析，是分析微生物代謝系統(tǒng)的重摘要要工具。首先，為了保證13CMFA計(jì)算的可靠性，本文提出了一種對(duì)代謝網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行自動(dòng)化校驗(yàn)的方法，避免了費(fèi)時(shí)費(fèi)力的手工校驗(yàn)。之后，利用碳標(biāo)記實(shí)驗(yàn)得到的質(zhì)譜及核磁數(shù)據(jù)，本文對(duì)在氧化應(yīng)激條件下大腸桿菌中心碳代謝系統(tǒng)的流量分配變化情況進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。通過13CMFA分析的結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)了一些大腸桿菌通過調(diào)整代謝流分配以應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激條件的機(jī)制。最后，本文提出了一種簡(jiǎn)單易行的方式將13CMFA與代謝流量平衡分析(FBA)