注射用重組水蛭素項(xiàng)目書

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1、上海復(fù)星生物醫(yī)藥研究院基因工程藥物研究中心英文名稱：RecombinantHirudinforinjection劑型：凍干粉針劑適應(yīng)癥：髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓的預(yù)防類型：國(guó)家二類新藥聲明：本項(xiàng)目書旨在幫助對(duì)本項(xiàng)目有興趣的少數(shù)機(jī)構(gòu)投資者較為深入地了解本項(xiàng)目，并非一般的公開發(fā)行物。請(qǐng)有關(guān)人士嚴(yán)格控制擴(kuò)散范圍，并要求對(duì)本項(xiàng)目書內(nèi)容保密！6上海復(fù)星生物醫(yī)藥研究院基因工程藥物研究中心項(xiàng)目特點(diǎn)投資?。?1000萬(wàn)市場(chǎng)潛力大：中國(guó)潛在適應(yīng)群超過百萬(wàn)利潤(rùn)高：直接成本4元/支，銷售價(jià)以國(guó)外定價(jià)1/3～1/4為國(guó)內(nèi)參考價(jià)，則約為40元/支，一個(gè)療程5天220支，花費(fèi)88

2、00元周期短：三年半獲得新藥證書，一個(gè)普通GMP車間，年產(chǎn)值約達(dá)2000萬(wàn)，生產(chǎn)銷售一年后即可收回成本6上海復(fù)星生物醫(yī)藥研究院基因工程藥物研究中心一、項(xiàng)目簡(jiǎn)介1）藥物介紹水蛭素（hirudin）因最早從水蛭中分離得到而得名。天然水蛭素為單鏈多肽，肽鏈由65個(gè)氨基酸殘基組成，相對(duì)分子量為7000道爾頓。分子N端有三個(gè)二硫鍵(Cys6…Cys14，Cys16…Cys28，Cys22…Cys39)，使N端肽鏈繞迭成密集形核心環(huán)肽結(jié)構(gòu)。C端富含酸性氨基酸殘基，63位的酪氨酸被亞硫酸化。水蛭素存在十幾種變異體，但有抗凝血酶活性的僅有HV1、HV2和HV3三種。本

3、產(chǎn)品為基因工程重組水蛭素([Leu1-Thr2]-63-desulfohirudin，Lepirudin)，由水蛭素HV1衍生而來(lái)，其中1位由亮氨酸替代纈氨酸，2位由蘇氨酸替代纈氨酸，63位酪氨酸無(wú)亞硫酸根，但其構(gòu)象和生物活性與天然水蛭素一致。比較實(shí)驗(yàn)表明，該重組水蛭素特別有利于在酵母中表達(dá)，以N末端Thr-Tyr或Ile-Tyr開始的同系水蛭素衍生物只能以低產(chǎn)率表達(dá)。此外，酵母表達(dá)Lepirudin63位上酪氨酸未亞硫酸酯化，因?yàn)榻湍副旧頍o(wú)法對(duì)表達(dá)產(chǎn)物進(jìn)行亞硫酸根修飾。水蛭素是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)有力的凝血酶抑制劑，還有很強(qiáng)的抗血栓作用，對(duì)多種實(shí)驗(yàn)性血

4、栓模型有阻抑作用。水蛭素對(duì)于各種血栓疾病如靜脈血栓、彌散性血管內(nèi)凝血、腦凝血、血栓靜脈炎及冠狀動(dòng)脈血栓都有預(yù)防和治療效果，尤其是靜脈血栓和彌漫性血管內(nèi)凝血的治療；也可用于外科手術(shù)后預(yù)防動(dòng)脈血栓的形成，預(yù)防溶解血栓后或血管再造后血栓的形成；改善體外血液循環(huán)和血液透析過程，在顯微外科手術(shù)中常因?yàn)槲呛咸幯芩ㄈ鴮?dǎo)致失敗，采用水蛭素可促進(jìn)傷口愈合。重組水蛭素目前已經(jīng)開發(fā)成功的適應(yīng)癥為:用于手術(shù)時(shí)防止深部靜脈血栓的形成；及用于肝素引起的II型血小板缺少癥（HITII）和相關(guān)的血栓栓塞。2）立項(xiàng)依據(jù)1．風(fēng)險(xiǎn)?。?7年起重組水蛭素就已在歐洲上市，因此該產(chǎn)品在中國(guó)研

5、制并獲得新藥證書和生產(chǎn)已無(wú)風(fēng)險(xiǎn)。2．市場(chǎng)前景光明：臨床療效明顯，副作用小，患者數(shù)量大。3．成本低：用基因工程方法生產(chǎn)，可實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn),成本低廉。4．和目前主要的抗凝藥肝素相比，具有一定的優(yōu)點(diǎn)。5．潛在適應(yīng)癥廣。3）研發(fā)進(jìn)展A．研制進(jìn)程：2000年立項(xiàng)2000.3~2000.4工程菌構(gòu)建及鑒定2000.3~2001.9生產(chǎn)工藝研究（包括發(fā)酵工藝、純化工藝的研究及三批中試產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢定）2000.11~2001.1藥效學(xué)（白兔）實(shí)驗(yàn)2001.5~2001.7長(zhǎng)毒試驗(yàn)研究2001.8完成一般藥理研究6上海復(fù)星生物醫(yī)藥研究院基因工程藥物研究中心2001.9

6、.03獲生檢所檢定報(bào)告A．成果技術(shù)指標(biāo)：我公司研制的水蛭素由HV1改造而來(lái)，只有N端前兩個(gè)氨基酸不同，其中1位由亮氨酸替代纈氨酸，2位由蘇氨酸替代纈氨酸，63位上酪氨酸未亞硫酸酯化。利用甲醇酵母表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)，表達(dá)量１g/L，經(jīng)酶切、柱層析純化后純度95%以上，（HPLC、SDS-PAGE）得率不低于30%，比活性不低于1.00Ｘ104ATU/mg，每支重組水蛭素活性不低于7.5×104ATU。2）適應(yīng)癥及用途1.肝素引起的血小板減少癥II型（Heparin-inducedthrombocytopeniaTypeII,HITII型）：1997年德國(guó)HMR

7、公司的重組水蛭素Refludan?(Lepirudin)在歐洲獲準(zhǔn)上市，98年5月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于肝素誘導(dǎo)的血小板減少性疾病病人的抗凝治療，以預(yù)防進(jìn)一步發(fā)生的血小板減少性并發(fā)癥，療效顯著；2.預(yù)防選擇性髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（electivehipandkneereplacementsurgery）后深靜脈血栓（deepveinthrombosis,DVT）形成：1997年，瑞士Novatis公司的重組水蛭素Revasc?（Desirudin）在歐洲上市，用于手術(shù)時(shí)預(yù)防深部靜脈血栓的形成。3.上述兩個(gè)產(chǎn)品試用于預(yù)防術(shù)后靜脈血栓、經(jīng)皮冠脈成形術(shù)、冠

8、脈溶栓、不穩(wěn)定型心絞痛或無(wú)Q波心肌梗塞的III期臨床已完成。4.此外，水蛭素還在其他如血管形成