平分型n-糖鏈合成方法的研究及應用

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1、中國海洋大學博士學位論文平分型N-糖鏈的合成方法研究及應用姓名：王廣法申請學位級別：博士專業(yè)：藥物化學指導教師：李英霞20090601平分型Ⅳ-糖鏈的合成方法研究及其應用摘要惡性腫瘤是嚴重威脅人類生命和生活質(zhì)量的主要疾病。時至今日，尚未完全揭示出惡性腫瘤的原因和機理，也未能研制發(fā)明出治愈惡性腫瘤的理想方法和藥物。已有證據(jù)表明，平分型Ⅳ-糖鏈在某些腫瘤細胞中降低了腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移率。雖然這種結(jié)論現(xiàn)在還不是十分的明確，但這對人們在尋找如何抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移提供了一條很有前途的道路。研究平分型Ⅳ-糖鏈在腫瘤細

2、胞的轉(zhuǎn)移方面起到怎樣的生物信息功能必將為抗腫瘤藥物的研究提供新的靶點和思路。本論文完成了具有復雜結(jié)構(gòu)的平分型Ⅳ_糖鏈的合成方法研究并對其中的新方法進行推廣應用：1、將羥基異構(gòu)化的方法應用于合成塔羅糖及其乙?；苌铮l(fā)現(xiàn)一條高效簡潔的新路線。2、將首次發(fā)現(xiàn)的芐叉基保護的葡萄糖原酸酯策略成功應用于葡萄糖2，3位羥基的選擇性區(qū)分。一、平分型Ⅳ-糖鏈的合成方法學研究1、通過設計并合成化合物模型M1，確定了先連接1-÷3分支，再連接l_÷4分支，最后連接1—6分支的平分型Ⅳ-糖鏈三分支糖鏈的連接順序問題以及在

3、連接過程中需要注意的問題，解決了合成平分型Ⅳ-糖鏈中的第一個難點。2、先后嘗試了采用甘露糖基供體直接構(gòu)建法，氧化還原法，sN2親核反應法三種方法構(gòu)建含有伊甘露糖苷鍵的糖基片段。最后通過分子內(nèi)SN2親核反應法找到了一條高效構(gòu)建Ⅳ-糖鏈核心三糖的新路線，這也是迄今已報道的最簡潔高效的路線。解決了合成平分型Ⅳ-糖鏈中最為關鍵的第二個難點。3、以簡潔的合成路線完成平分型Ⅳ_糖鏈三分支片斷B、C、D的合成。其中糖基供體片斷B、D為首次合成，為平分型Ⅳ-糖鏈的合成完成了砌塊的構(gòu)建4、采用砌塊式合成策略分別以總步驟

4、49步，最長線性步驟33步，最長線性收率5．2％和總步驟48步，最長線性步驟32步，最長線性收率6．5％完成兩種平分型Ⅳ-糖鏈的合成。二、塔羅糖及其乙?；苌锏暮铣裳芯苛艘粤畠r易得的半乳糖為原料，經(jīng)過簡單高效的3步反應，高產(chǎn)率的得到塔羅糖及其乙?；苌锏男侣肪€。兩個塔羅糖的乙?；苌锟勺鳛槭中栽催M行其它化合物的合成，有機合成提供了新的廉價手性原料。三、芐叉基保護的葡萄糖原酸酯的合成及應用研究1、通過設計三種不同的4，6芐叉基保護的硫苷供體與甲醇生成原酸酯，通過對3位羥基進行轉(zhuǎn)保護基操作然后進行原

5、酸酯水解，得到2，3位選擇性保護的葡萄糖片段，解決了葡萄糖2，3位羥基選擇性區(qū)分的一大難點。2、發(fā)現(xiàn)了芐叉基保護的原酸酯高效生成的條件，并且發(fā)現(xiàn)氯代亞甲基-4，6一D芐叉基原酸酯比其它形式的原酸酯穩(wěn)定。通過培養(yǎng)氯代亞甲基．4，6．D芐叉基原酸酯兩種構(gòu)型的單晶，并通過X衍射分析其在空間上的構(gòu)象。關鍵詞：平分型；Ⅳ-糖鏈；,s-甘露糖苷；塔羅糖；原酸酯；StudyonSynthesisN-GlycanoftheBisectingTypeandIt'SApplicationAbstractCancerisa

6、classofdiseaseswhichendangershumanlifeandqualityoflife．Untilnow,themechanismofcancerhasnotbeenilluminated，norhastheidealmethodanddrugtocurecancer．IthasbeensuggestedthatbisectingN-glycansdepressthemetastasisofcancer．Althoughthisconclusionhasnotbeenclearl

7、yidentified，itmaybecomeavaluableapproachtodepresscancermetastasis．TheresearchonthebioinformationfunctionofbisectingN-glycansoncancermetastasiswillprovideanewtargetforanti-cancerdrug．ThisresearchaccomplishedthesynthesisofcomplicatedbisectingN-glycansande

8、xtendedtheapplicationofthenewmethod：1．FindinganewhighlyconvenientrouteofD—talosesynthesisanditsacetylationderivatesbyhydroxyepimerization；2．Protecting2,3一dihydroxylgroupsofp-O—glucopyranosideregioselectivelybyapplyingthenew4,6-O-