降血脂藥物依折麥布的合成工藝研究

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1、AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterResearchonSynthesisofLipid-loweringdrugEzetimibeByGuiyingWuSupervisor：Prof．WenLiChemicalTechnologySchoolofChemicalEngineeringandEnergyZhengzhouUniversityApril2014原創(chuàng)性聲明1I]lllllllllllllllllLlllllIHllllLIll]llY2547610本人鄭重聲明：所呈交的學(xué)位論文，是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下

2、，獨(dú)立進(jìn)行研究所取得的成果。除文中已經(jīng)注明引用的內(nèi)容外，本論文不包含任何其他個(gè)人或集體己經(jīng)發(fā)表或撰寫過的科研成果。對(duì)本文的研究作出重要貢獻(xiàn)的個(gè)人和集體，均己在文中以明確方式標(biāo)明。本聲明的法律責(zé)任由本人承擔(dān)。學(xué)位論文作者：昊掛笑日期：沙降年6月7日學(xué)位論文使用授權(quán)聲明本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下完成的論文及相關(guān)的職務(wù)作品，知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬鄭州大學(xué)。根據(jù)鄭州大學(xué)有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，同意學(xué)校保留或向國(guó)家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和電子版，允許論文被查閱和借閱；本人授權(quán)鄭州大學(xué)可以將本學(xué)位論文的全部或部分編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，可以采用影印、縮印或者其他復(fù)制手段保存論文和匯編本學(xué)位論文。本人離校后

3、發(fā)表、使用學(xué)位論文或與該學(xué)位論文直接相關(guān)的學(xué)術(shù)論文或成果時(shí)，第一署名單位仍然為鄭州大學(xué)。保密論文在解密后應(yīng)遵守此規(guī)定。學(xué)位論文作者：昊惶英日期：知J餌6月7日摘要依折麥布(Ezetimibe)為德國(guó)默克公司與美國(guó)先靈葆雅公司聯(lián)合研發(fā)的新型降血脂藥物，是繼他汀類藥物問世15年以來(lái)，首次實(shí)現(xiàn)了作用機(jī)制完全創(chuàng)新的調(diào)脂藥物，成為降血脂藥物研究的新的里程碑。2002年11月，該藥在德國(guó)和美國(guó)首次上市，其降脂效果顯著、毒副作用小，因而迅速在全球90多個(gè)國(guó)家和地區(qū)得到推廣應(yīng)用，成為創(chuàng)造經(jīng)濟(jì)效益的重磅炸彈級(jí)藥物。該藥化合物專利2014年到期，目前，在我國(guó)該品種為化藥3類，對(duì)其合成工藝的研究具有重要的學(xué)術(shù)

4、價(jià)值和應(yīng)用價(jià)值。已經(jīng)報(bào)道的有關(guān)依折麥布合成研究的文獻(xiàn)很多，其結(jié)構(gòu)由B．內(nèi)酰胺母環(huán)和S．羥基側(cè)鏈兩個(gè)結(jié)構(gòu)片段組成，按照母環(huán)和側(cè)鏈的不同引入方式，這些文獻(xiàn)可分為兩類：第一類是先合成母環(huán)，然后引入側(cè)鏈羥基；第二類是先在主鏈上引入S．羥基側(cè)鏈，再環(huán)合成B．內(nèi)酰胺母環(huán)。第一類的方法普遍具有反應(yīng)條件苛刻、后處理復(fù)雜、原料價(jià)格高、產(chǎn)物收率低、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)等不利工業(yè)化的缺陷；第二類方法則具有反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單易行、短時(shí)間高收率等優(yōu)點(diǎn)。本文選擇第二類合成方法，在分析文獻(xiàn)資料的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)出依折麥布的合成工藝路線，并對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)的研究，主要工作內(nèi)容如下：1．依折麥布合成路線探索經(jīng)過對(duì)多條合成路線的實(shí)驗(yàn)研究

5、，得到有進(jìn)一步研究?jī)r(jià)值的路線為：以(4S)一3一[5．(4．氟苯基)。l，5．二氧代戊基]-4．苯基．2．嗯唑烷酮為原料，經(jīng)過不對(duì)稱還原引入S一羥基側(cè)鏈，后與親核加成得到的亞胺化合物發(fā)生類Mannich反應(yīng)得到亞胺縮合物，經(jīng)BSA關(guān)環(huán)、TBAF脫保護(hù)基、重結(jié)晶后得到依折麥布純品。反應(yīng)總共四步，各步反應(yīng)條件易于控制，反應(yīng)收率較高。2．依折麥布合成工藝條件的優(yōu)化在探索獲得的合成路線的基礎(chǔ)上，對(duì)各步反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。其中，(1)第一步：不對(duì)稱還原?？疾炝诉€原劑、溶劑、反應(yīng)溫度、催化劑等反應(yīng)條件對(duì)結(jié)果的影響，最終確定了較佳工藝條件：以CH2C12為溶劑，BH3S(CH3)2為手性還原劑，還原劑與

6、催化劑(R)．MeCBS的比例為10mol：lmol，反應(yīng)溫度為．5。C，反應(yīng)時(shí)間3h，反應(yīng)產(chǎn)物蒸去溶劑后直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。(2)第二步：生成亞胺。通過考察反應(yīng)影響因素，得到較佳工藝條件為：摘要以仲丁醇為溶劑，對(duì)羥基苯甲醛與對(duì)氟苯胺的的比例為lmol：1．03mol，反應(yīng)溫度為55℃，反應(yīng)時(shí)間為2h。最后，以89．9％的收率得到亞胺中間體。與文獻(xiàn)報(bào)道的方法相比，溶劑、物料配比及溫度的變化使收率較文獻(xiàn)提高了3％。(3)第三步：加成。此步反應(yīng)是得到目標(biāo)物最關(guān)鍵的步驟，經(jīng)優(yōu)化得到其較佳工藝條件為：反應(yīng)溫度為．15。C，以TMSCl做為羥基的保護(hù)基，酰胺化合物II：亞胺化合物III：催化劑TI

7、Cl4：DIPEA的物質(zhì)的量的比=1：2：1：5，反應(yīng)3h，產(chǎn)物采用甲醇重結(jié)晶，以69．9％的收率得到亞胺縮合物。與文獻(xiàn)報(bào)道的方法相比，重結(jié)晶方式的改變使收率較文獻(xiàn)值提高了19．2％。(4)第四步：關(guān)環(huán)。通過優(yōu)化得到較佳工藝條件為：以甲苯為溶劑，催化劑TBAF·3H20與環(huán)合劑BSA的比例為0．03mohlmol，反應(yīng)溫度為45℃，反應(yīng)2h，經(jīng)異丙醇／水雙溶劑重結(jié)晶得到產(chǎn)物。與文獻(xiàn)報(bào)道方法相比，改變反應(yīng)溶劑能有效的減少了反應(yīng)過程中甲