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2、經(jīng)發(fā)表或撰寫的研究成果，指導教師對此進行了審定。本論文由本人獨立撰寫，文責自負。研究生簽名：≥百袈一章：7糝4確≥年弓月≥易日目錄中文摘要??????????????????????????】英文摘要??????????????????????????5研究論文雷帕霉素聯(lián)合伊馬替尼對K562細胞內(nèi)SHIP基因表達的影響—)L—．!一刖舌??????????????????????????10材料與方法??????????????????????．11結(jié)果?????????????????????????
3、????????．．17附圖?????????????????????????．．20附表???????????????????????????24討論?????????????????????????????????．．27結(jié)論?????????????????????????????????．．29參考文獻???????????????????????．．30綜述慢性粒細胞白血病基因治療研究進展???????????32致謝????????????????????????????????????．4
4、0個人簡歷?????????????????????????．41中文摘要雷帕霉素聯(lián)合伊馬替尼對K562細胞內(nèi)SHIP基因表達的影響摘要目的：慢性粒細胞性白血病(C池)為多能造血干細胞惡性增殖性疾病，是慢性白血病中常見的一種類型，9號和22號染色體易位，形成BCR-ABL融合基因，導致酪氨酸激酶活性增加，這是慢性粒細胞白血病的發(fā)病機制【l。21．傳統(tǒng)治療藥物羥基脲、沙利度胺、干擾素等雖然在一定時期內(nèi)可以改善患者癥狀，但不能治愈本病，也不能從根源上阻斷疾病進展。絕大多數(shù)患者在經(jīng)過一段時期的慢性期后，進入加
5、速期或急變期，最終因感染或骨髓衰竭等并發(fā)癥而死亡。伊馬替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitors，TKIs)，它對Bcr-abl激酶升高的白血病細胞有抑制增殖和促進凋亡的作用，目前已經(jīng)作為治療慢性粒細胞白血病的一線藥物應用于臨床。但在臨床中發(fā)現(xiàn)，雖然伊馬替尼對慢性粒細胞白血病慢性期有很好的治療效果，很多患者可以實現(xiàn)Bcr-abl基因和費城染色體的轉(zhuǎn)陰，但仍有部分患者出現(xiàn)耐藥。研究證實Bcr／Abl激酶可以激活細胞內(nèi)多種信號通路，影響細胞周期分布以及細胞凋亡等，導致慢性粒
6、細胞白血病發(fā)病。其中，雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路在慢性粒細胞白血病對TKIs耐藥機制中發(fā)揮重要作用，抑制mTOR信號通路的異常激活有可能增強Bcr／Abl激酶陽性細胞對TKIs的敏感性．雷帕霉素是mTOR途徑抑制劑，人們發(fā)現(xiàn)其具有免疫抑制和抗腫瘤的雙重功效，并且在臨床上也已經(jīng)應用于某些實體腫瘤的治療，由此其在治療造血系統(tǒng)惡性腫瘤方面的作用也正在被越來越多的人關(guān)注和研究。本課題組在長期從事白血病中信號轉(zhuǎn)導作用機制的研究基礎(chǔ)上，已經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)BCR-ABL融合基因存在時，SHIP基因的表達受到抑制，提
7、示SHIP基因缺失或功能受抑是慢性粒細胞白血病發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。目前臨床應用伊馬替尼作為治療慢性粒細胞白血病的一線用藥，其療效顯著，但患者發(fā)生耐藥的問題也不容忽視。慢性粒細胞性白血病的發(fā)病機制是融合基因BCR-ABL編碼的P210蛋白的酪氨酸激酶被異常激活，進而導致疾病的發(fā)生。因此一旦酪氨酸激酶蛋白濃度增加，細胞便會被重新激中文摘要活過度增生，患者發(fā)生耐藥。多種研究表明患者對伊馬替尼發(fā)生耐藥是多種機制的綜合結(jié)果，且過程復雜，其具體機制也有待研究。針對其耐藥的發(fā)生，我們可以聯(lián)合傳統(tǒng)的化療藥物，也可以聯(lián)合其他
8、信號轉(zhuǎn)導抑制劑來發(fā)揮協(xié)同治療作用。研究表明P13K／AKT／mTOR途徑是BCR／ABL融合基因下游的一條重要通路【3】，本實驗擬在探討雷帕霉素是否可以通過抑mTOR靶點的活性從而抑制白血病細胞株的生長，探討mTOR通路抑制劑雷帕霉素對慢性粒細胞白血病細胞系K562細胞生長增殖與凋亡的生物學影響及K562細胞中SHIP基因表達情況，探討mTOR通路抑制劑雷帕霉素與酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼在慢性粒細胞性白血病的治療中是否存在協(xié)同作用，為臨床治
