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《鹽酸伊立替康脂質(zhì)體的制備及體內(nèi)外評價》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、獨創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：所呈交的學(xué)位論文，是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，獨立進(jìn)行研究工作所取得的成果。除文中已注明引用的內(nèi)容以外，本論文不包含任何其他個人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的作品成果，也不包含為獲得江蘇大學(xué)或其他教育機(jī)構(gòu)的學(xué)位或證書而使用過的材料。對本文的研究做出重要貢獻(xiàn)的個人和集體，均已在文中以明確方式標(biāo)明。本人完全意識到本聲明的法律結(jié)果由本人承擔(dān)。學(xué)位論文作者簽名：壬參位雋》I多年6月7日J(rèn)，一J／-n，●，一學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書江蘇大學(xué)、中國科學(xué)技術(shù)信息研究所、國家圖書館、中國學(xué)術(shù)期刊(光盤版)電子雜志社有權(quán)保留本人所送交學(xué)位論文的復(fù)印件和電子文檔，可以采用影印、縮印或其他復(fù)
2、制手段保存論文。本人電子文檔的內(nèi)容和紙質(zhì)論文的內(nèi)容相一致，允許論文被查閱和借閱，同時授權(quán)中國科學(xué)技術(shù)信息研究所將本論文編入《中國學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫》并向社會提供查詢，授權(quán)中國學(xué)術(shù)期刊(光盤版)電子雜志社將本論文編入《中國優(yōu)秀博碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫》并向社會提供查詢。論文的公布(包括刊登)授權(quán)江蘇大學(xué)研究生處辦理。本學(xué)位論文屬于不保密町／學(xué)位論文作者簽名：熬a蛹加l弓年?月7日指導(dǎo)教師A專彬黼鱟哆江蘇大學(xué)碩士學(xué)化論文摘要鹽酸伊立替康(CPT．11)是喜樹堿類藥物，水溶性較好，臨床用于成人轉(zhuǎn)移性大腸癌的治療，對于經(jīng)含5．Fu化療失敗的患者，可作為二線治療藥物。鹽酸伊立替康進(jìn)入體內(nèi)后
3、，經(jīng)羥酸酯酶作用產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物SN．38，從而發(fā)揮療效。鹽酸伊立替康具有pH依賴性，在生理條件下，其內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)易轉(zhuǎn)變?yōu)闊o藥理活性且毒性較大的羧酸鹽形式。此外，鹽酸伊立替康不良反應(yīng)大，常表現(xiàn)為食欲缺乏、惡心、嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少、貧血及血小板減少、脫發(fā)和乙酰膽堿能綜合征等，因而限制了其臨床應(yīng)用。脂質(zhì)體作為一種藥物載體，將鹽酸伊立替康包裹在脂質(zhì)體酸性內(nèi)水相中，可有效避免活性內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)開環(huán)降解，增加其穩(wěn)定性；另外，由于脂質(zhì)體具有被動靶向性，提高抗腫瘤療效，降低普通注射劑所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。本文以鹽酸伊立替康為模型藥物，制備鹽酸伊立替康脂質(zhì)體，以解決其臨床應(yīng)用中存在的問題，
4、旨在提高其用藥的有效性及安全性。本文建立了測定鹽酸伊立替康脂質(zhì)體含量和包封率的高效液相色譜法(HPLC)和凝膠色譜法，該方法能準(zhǔn)確測定脂質(zhì)體中鹽酸伊立替康的含量及其包封率。以大豆磷脂和膽固醇為材料，采用硫酸銨梯度法制備了鹽酸伊立替康脂質(zhì)體，以包封率為評價指標(biāo)，對孵育溫度、孵育時間、磷脂與膽固醇質(zhì)量比、藥脂比、硫酸銨濃度等進(jìn)行單因素考察，在此基礎(chǔ)上設(shè)計四因素三水平正交實驗，篩選出制備鹽酸伊立替康脂質(zhì)體的最佳處方和工藝。對鹽酸伊立替康脂質(zhì)體的理化性質(zhì)進(jìn)行評價，結(jié)果表明鹽酸伊立替康脂質(zhì)體粒子呈球形或類球形，平均粒徑為(73．474-5．33)nm，平均包封率為91．09％，在PBS(p
5、H7．4)中120h累積釋放率達(dá)99％，具有明顯的緩釋作用。初步穩(wěn)定性實驗結(jié)果表明：鹽酸替康脂質(zhì)體于6。C±2℃放置1個月穩(wěn)定性良好。體外細(xì)胞毒性試驗顯示，鹽酸伊立替康脂質(zhì)體對人結(jié)腸癌細(xì)胞株HT．29的生長抑制作用稍優(yōu)于游離藥物，IC50分別為28．12和32．98}tg／mL。作用機(jī)理研究鹽酸伊立替康脂質(zhì)體的制備及體內(nèi)外評價表明，與游離藥物相比，脂質(zhì)體能增加藥物的攝取。脂質(zhì)體和游離藥物均可將細(xì)胞阻滯于S期和G2／M期。藥動學(xué)實驗表明：與市售鹽酸伊立替康注射液相比，鹽酸伊立替康脂質(zhì)體AUC顯著增加，半衰期延長，具有一定的長循環(huán)效果。藥效結(jié)果表明：相同劑量(20mg／kg)的鹽酸伊
6、立替康脂質(zhì)體組抑瘤效果較注射液組好，高劑量脂質(zhì)體組(40mg／kg)抑瘤效果優(yōu)于低劑量脂質(zhì)體組(20mg／kg)，呈現(xiàn)量效關(guān)系。這些結(jié)果表明，鹽酸伊立替康脂質(zhì)體在抗腫瘤質(zhì)量研究中具有潛在的應(yīng)用價值。關(guān)鍵詞：鹽酸伊立替康；脂質(zhì)體；硫酸銨梯度法；藥動學(xué)；體內(nèi)外活性Ⅱ江蘇大學(xué)碩士學(xué)位論文Abstractlrinotecanhydrochloride(CPT-11)isoneofthecamptothecinderivatives．Itisawater-solubledrugwhichisusedforthetreatmentofmetastaticcolorectalcancer．It
7、isalsousedasasecond-linedrugforpatientswithchemotherapyfailureof5一Fubasedtreatment．Irinotecanwillhydrolysisinvivounderenzymeconditions，andthereactivemetaboliteSN-38playsatherapeuticeffect．However，irinotecanisapHdependentdrug，whichiseasilytend
