parp抑制劑設(shè)計、合成和神經(jīng)保護(hù)活性的研究論文

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1、分類號學(xué)號2004615140020學(xué)校代碼10487密級碩士學(xué)位論文PARP抑制劑的設(shè)計、合成與神經(jīng)保護(hù)活性研究學(xué)位申請人：張文婷學(xué)科專業(yè)：藥物化學(xué)指導(dǎo)教師：姜鳳超教授答辯日期：2007-5-24ADissertationSubmittedinPartialFulfillmentoftheRequirementsfortheDegreeofMasterTheDesign,SynthesisandNeuroprotectiveEffectofPARPInhibitorsCandidate:ZhangWentingMaj

2、or:MedicinalChemistrySupervisor:Prof.JiangFengchaoHuazhongUniversityofScienceandTechnologyWuhan,Hubei430074,P.R.ChinaMay,2007獨創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明，本學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果的總結(jié)。盡我所知，除文中已經(jīng)標(biāo)明引用的內(nèi)容外，本論文不包含任何其他個人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果。對本文的研究做出貢獻(xiàn)的個人和集體，均已在文中以明確方式標(biāo)明。本人完全意識到本人將承擔(dān)本聲

3、明引起的一切法律后果。學(xué)位論文作者簽名：張文婷日期：2007年5月24日學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書本學(xué)位論文作者完全了解學(xué)校有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，即：學(xué)校有權(quán)保留并向國家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和電子版，允許論文被查閱和借閱。本人授權(quán)華中科技大學(xué)可以將本學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，可以采用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存和匯編本學(xué)位論文。保密□，在_____年解密后適用本授權(quán)書。本論文屬于不保密□。（請在以上方框內(nèi)打“√”）學(xué)位論文作者簽名：張文婷指導(dǎo)教師簽名：姜鳳超日期：2007年5月24

4、日日期：2007年5月24日目錄摘要……………………………………………………………………………1Abstract………………………………………………………………………3前言……………………………………………………………………………6第一章具有神經(jīng)保護(hù)作用的新型PARP抑制劑的設(shè)計……………8第一節(jié)計算機(jī)輔助藥物設(shè)計………………………………………8第二節(jié)PARP抑制劑藥效團(tuán)模型的構(gòu)建………………………11第三節(jié)新型PARP抑制劑的設(shè)計…………………………………22第四節(jié)化合物的類藥性分析………………………………………26

5、第二章目標(biāo)化合物的合成與結(jié)構(gòu)鑒定………………………………30第一節(jié)目標(biāo)化合物的合成…………………………………………30第二節(jié)目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)鑒定……………………………………41第三章藥理實驗……………………………………………………………52第一節(jié)目標(biāo)化合物的初步神經(jīng)保護(hù)試驗………………………52第二節(jié)目標(biāo)化合物的抗菌生物活性篩選………………………67第四章總結(jié)…………………………………………………………………70參考文獻(xiàn)………………………………………………………………………72綜述…………………………………………………

6、…………………………78參考文獻(xiàn)…………………………………………………………………86致謝……………………………………………………………………………89附錄1攻讀學(xué)位期間論文發(fā)表目錄……………………………………90附錄2圖譜……………………………………………………………………91華中科技大學(xué)碩士學(xué)位論文摘要某些神經(jīng)退行性疾病如老年癡呆（Alzheimer’sdisease，AD)、帕金森病(Parkinson’sdisease，PD）等最終均導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的凋亡以至于死亡。神經(jīng)保護(hù)劑能通過影響神經(jīng)退行性疾病的病因及發(fā)病機(jī)

7、制，適當(dāng)減少其發(fā)病幾率和延緩病情的發(fā)展，成為治療神經(jīng)退行性疾病的一個新的途徑。近年來聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly(ADP-ribose)polymerase，PARP)抑制劑在神經(jīng)保護(hù)方面的研究越來越多。研究表明PARP廣泛存在于人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并且與神經(jīng)退行性疾病、大腦缺血性損傷和休克等疾病病理過程有關(guān)。因此，具有神經(jīng)保護(hù)作用的新型結(jié)構(gòu)的PARP抑制劑的設(shè)計與合成將為神經(jīng)退行性疾病藥物的研究開辟一個嶄新的領(lǐng)域。本文研究方法和結(jié)果包括：1.PARP-1抑制劑藥效團(tuán)模型構(gòu)建與目標(biāo)化合物的設(shè)計利用計算機(jī)輔助藥物設(shè)計軟

8、件Catalyst構(gòu)建出PARP-1抑制劑的藥效團(tuán)模型。結(jié)合藥效團(tuán)模型方法和已知的具有神經(jīng)保護(hù)作用的2-氨基噻唑衍生物的定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR方程），設(shè)計出符合PARP-1抑制劑藥效團(tuán)模型的2-氨基噻唑酰胺衍生物。目標(biāo)化合物經(jīng)PARP-1抑制劑藥效團(tuán)模型預(yù)測具有較好的活性。2.目標(biāo)化合物的合成與結(jié)構(gòu)鑒定采用微波輻射方法合成5個4,