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《突變導(dǎo)致hiv-1整合酶活性改變及產(chǎn)生耐藥的分子機(jī)理研究》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、中文圖書分類號：Q71密級：公開UDC：570學(xué)校代碼：10005碩士學(xué)位論文MASTERALDISSERTATION論文題目：突變導(dǎo)致HIV-1整合酶活性改變及產(chǎn)生耐藥的分子機(jī)理研究論文作者：鄧冬杰學(xué)科：生物學(xué)指導(dǎo)教師：張小軼副教授論文提交日期：2015年6月UDC：570學(xué)校代碼：10005中文圖書分類號：Q71學(xué)號：S201215024密級：公開北京工業(yè)大學(xué)理學(xué)碩士學(xué)位論文題目：突變導(dǎo)致HIV-1整合酶活性改變及產(chǎn)生耐藥的分子機(jī)理研究英文題目：MOLECULARMECHANISMSTUDYONACTIVITYANDDRUGRESISTANCECHANGESOFHIV-1INTEGRA
2、SECAUSEDBYMUTATIONS論文作者：鄧冬杰學(xué)科專業(yè)：生物學(xué)研究方向：分子設(shè)計(jì)與生物信息學(xué)申請學(xué)位：理學(xué)碩士指導(dǎo)教師：張小軼副教授所在單位：生命科學(xué)與生物工程學(xué)院答辯日期：2015年6月授予學(xué)位單位：北京工業(yè)大學(xué)獨(dú)創(chuàng)性聲明本人聲明所呈交的論文是我個(gè)人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果。盡我所知，除了文中特別加以標(biāo)注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果，也不包含為獲得北京工業(yè)大學(xué)或其它教育機(jī)構(gòu)的學(xué)位或證書而使用過的材料。與我一同工作的同志對本研究所做的任何貢獻(xiàn)均已在論文中作了明確的說明并表示了謝意。簽名：鄧冬杰日期：2015年7月9日關(guān)于論文使用授權(quán)
3、的說明本人完全了解北京工業(yè)大學(xué)有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，即：學(xué)校有權(quán)保留送交論文的復(fù)印件，允許論文被查閱和借閱；學(xué)?？梢怨颊撐牡娜炕虿糠謨?nèi)容，可以采用影印、縮印或其他復(fù)制手段保存論文。（保密的論文在解密后應(yīng)遵守此規(guī)定）簽名：鄧冬杰日期：2015年7月9日導(dǎo)師簽名：張小軼日期：2015年7月9日摘要摘要獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS，艾滋?。┦怯扇祟惷庖呷毕莶《荆℉IV）感染引起的嚴(yán)重威脅人類健康的傳染病。自1981年7月第一例艾滋病在美國發(fā)現(xiàn)以來，迄今艾滋病已經(jīng)導(dǎo)致全球2500萬人失去生命。艾滋病目前仍然不能治愈。HIV-1整合酶（Integrase，IN）介導(dǎo)病毒cDNA與宿主細(xì)
4、胞基因組整合，是病毒復(fù)制所必需的關(guān)鍵酶之一，抑制IN的功能能夠有效阻斷病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制。同時(shí)，由于正常人體細(xì)胞中沒有IN的功能類似物，特異性作用于IN的抑制劑對人體的副作用較小。因此，IN被認(rèn)為是抗HIV藥物研發(fā)的理想靶點(diǎn)。IN在體內(nèi)主要通過催化3’-加工和鏈轉(zhuǎn)移兩步反應(yīng)實(shí)現(xiàn)整合過程。目前，已開發(fā)出多種IN抑制劑類藥物對艾滋病人進(jìn)行治療。在眾多IN抑制劑類藥物中，靶向抑制鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)的二酮酸（DKA）及其類似物是目前治療效果最好，研究最為成功的一類IN藥物。其中Raltegravir，Elvitegravir和Dolutegravir已被美國FDA批準(zhǔn)上市。但由于HIV-1逆轉(zhuǎn)錄錯(cuò)誤率
5、高，病毒極易發(fā)生耐藥突變。耐藥突變是導(dǎo)致IN抑制劑治療失敗的主要原因，因此，新藥的研發(fā)十分迫切。目前全長的HIV-1IN晶體結(jié)構(gòu)尚未解析出來，極大地阻礙了耐藥機(jī)理的研究和新藥的研發(fā)。本工作首先構(gòu)建了六個(gè)全長的二聚體野生型和突變型HIV-1IN-v/hDNA復(fù)合物模型，然后采用分子對接方法將小分子抑制劑Raltegravir結(jié)合到IN-v/hDNA復(fù)合物中，最后采用分子動(dòng)力學(xué)（MD）模擬方法研究全長的二聚體IN-v/hDNA復(fù)合物的活性，及其與抑制劑Raltegravir的結(jié)合模式和相互作用，來闡明突變導(dǎo)致IN活性改變和產(chǎn)生耐藥的機(jī)理，為進(jìn)一步研發(fā)出對野生型和突變型IN都有抑制效果的新藥提供
6、幫助。研究結(jié)果表明，突變導(dǎo)致IN活性改變的分子機(jī)理有：（1）突變導(dǎo)致IN的催2+化活性中心殘基作用網(wǎng)絡(luò)變化，干擾了兩個(gè)Mg之間的距離和相對位置，影響IN的活性；（2）突變導(dǎo)致IN的Loop140-143柔性下降，降低了IN的活性；（3）突變導(dǎo)致IN與v/hDNA結(jié)合模式變化，影響了IN的活性；（4）突變導(dǎo)致IN的殘基間運(yùn)動(dòng)相關(guān)性改變，干擾了IN-DNA復(fù)合物的穩(wěn)定性，影響IN的活性。突變導(dǎo)致IN對RAL耐藥的分子機(jī)理有：（1）突變導(dǎo)致IN-DNA與RAL的結(jié)合模式改變。這種變化削弱了RAL的抑制效果，繼而產(chǎn)生耐藥性；（2）突變導(dǎo)致IN催化活性中心殘基作用網(wǎng)絡(luò)變化，影響IN-v/hDNA與R
7、AL結(jié)合及IN-v/hDNA_RAL復(fù)合物的穩(wěn)定性，進(jìn)而影響RAL的抑制作用；（3）突變導(dǎo)致IN的殘基間運(yùn)動(dòng)相關(guān)性改變，影響RAL與IN-v/hDNA的結(jié)合模式，進(jìn)而產(chǎn)生耐藥性。本研究對了解突變導(dǎo)致HIV-1IN的活性改變及耐藥的分子機(jī)理提供了幫助，并且可為今后HIV-1IN抑制劑的優(yōu)化、改造和設(shè)計(jì)提供有意義的指導(dǎo)。-I-北京工業(yè)大學(xué)理學(xué)碩士學(xué)位論文關(guān)鍵詞：人類免疫缺陷病毒（HIV）；整合酶；二酮酸抑制劑；突變；耐藥機(jī)理
