細(xì)胞凋亡相關(guān)分子機(jī)制地研究進(jìn)展

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1、細(xì)胞凋亡相關(guān)分子機(jī)制的研究進(jìn)展　　【摘要】凋亡發(fā)生是一個主動過程，該過程的啟動和進(jìn)行受到基因的精確調(diào)控，目前發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡存在三條通路：死亡受體通路、線粒體通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路，各條通路間又有相互聯(lián)系，共同控制細(xì)胞凋亡?！　　娟P(guān)鍵詞】細(xì)胞凋亡；死亡受體；線粒體；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；信號傳導(dǎo)通路　　細(xì)胞凋亡是生物體細(xì)胞的主動消亡過程，是多細(xì)胞有機(jī)體調(diào)控機(jī)體發(fā)育、控制細(xì)胞衰老、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要機(jī)制。細(xì)胞凋亡發(fā)生過程的啟動和進(jìn)行受到精確調(diào)控，具有獨(dú)特而復(fù)雜的信號系統(tǒng)。各種凋亡信號通過信號傳導(dǎo)通路傳至細(xì)胞內(nèi)，激活靶分子而產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)，引發(fā)細(xì)胞凋亡[1]。細(xì)胞凋亡的最終途徑是DNA的降解，迄今為止，細(xì)胞的凋

2、亡過程確切機(jī)制尚不完全清楚，根據(jù)起始激活的Caspase不同，凋亡激活的途徑分為3種：死亡受體活化途徑、線粒體損傷途徑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激啟動的凋亡途徑[2]?！　?死亡受體活化途徑。　　死亡受體活化途徑又稱外源性途徑，是經(jīng)典的凋亡途徑。死亡受體介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的途徑主要是通過Fas/FasL、TNFR、TRAIL誘導(dǎo)的，各途徑主要是通過跨膜受體將信號由胞外傳遞到胞內(nèi)，銜接蛋白與受體結(jié)合后，再由執(zhí)行蛋白與銜接蛋白結(jié)合，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[3]。Fas/FasL：Fas（又名Apo1或CD95），是細(xì)胞表面分子量為48kD的Ⅰ型轉(zhuǎn)膜蛋白，含有319個氨基酸殘基。Fas由胞漿的C末端區(qū)、跨膜區(qū)、胞膜外

3、的N末端區(qū)三部分組成。胞內(nèi)區(qū)含有死亡結(jié)構(gòu)域DD，在傳遞凋亡信號中發(fā)揮關(guān)鍵性作用，但其C末端15個氨基酸若被除去，則細(xì)胞對凋亡的敏感性增強(qiáng)，因此也被認(rèn)為是死亡抑制域；疏水性的跨膜區(qū)由19個aa組成；胞外的N末端區(qū)含有3個CRD、長度約40個aa的結(jié)構(gòu)域，是配體結(jié)合區(qū)域。Fas可在許多組織細(xì)胞中表達(dá)，其中以免疫系統(tǒng)的表達(dá)最豐富，如活化的T和B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞等，在肝、腎、心、肺、等組織中也有較高水平表達(dá)，特別是成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞FasL是Fas的配體，是由281個aa組成的分子量為40kD的Ⅱ型轉(zhuǎn)膜蛋白，也分為胞內(nèi)區(qū)、跨膜區(qū)和胞外區(qū)三部分。FasL的分布較為局限，主要分布在

4、活化的T淋巴細(xì)胞表面。膜結(jié)合型的FasL（mFasL）可被金屬蛋白酶介導(dǎo)的蛋白水解作用產(chǎn)生可溶性的FasL（sFasL），而三聚化的sFasL才具有功能。Fas的天然配體為FasL（Fasligand），屬腫瘤壞死因子配體超家族（tumornecrosisfactorligandsuperfamilymember）成員。FasL與其受體Fas結(jié)合，誘導(dǎo)Fas分子聚集形成三聚體，通過胞漿內(nèi)死亡結(jié)構(gòu)域與適配蛋白FADD結(jié)合，F(xiàn)ADD效應(yīng)結(jié)構(gòu)域與caspase-8結(jié)合形成誘導(dǎo)死亡信號復(fù)合物（DISC）。當(dāng)DISC大量生成時活化的caspase-8可以繞開線粒體直接激活caspase家族其他

5、成員，如caspase-3、caspase-7、caspase-6，引發(fā)細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白裂解導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；當(dāng)DISC生成不足時，需先激活線粒體后才能繼而活化caspase-8、caspase-3導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。TNFR：TNF（mTNF）是由233個氨基酸組成的26kDa的Ⅱ型跨膜蛋白，其中前76個氨基酸作為信號肽直接引導(dǎo)蛋白向質(zhì)膜區(qū)運(yùn)動。mTNF可被金屬蛋白酶TACE作用于Ala-66和Val-67氨基酸上形成一個只有17kDa的可溶性TNF即sTNF。sTNF和mTNF可以單體、二聚體或三聚體蛋白的形式共存。TNF通過TNFR1和TNFR2兩種受體介導(dǎo)其發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。sTN

6、F僅能激活TNFR1，mTNF可激活TNFR1和TNFR2。TNFR1是一個55kDa的蛋白，幾乎在所有細(xì)胞類型中均有所表達(dá)，其胞內(nèi)區(qū)含有DD。TNFR2是一個75kDa的蛋白，其僅在寡樹突膠質(zhì)細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞、T細(xì)胞、肌細(xì)胞、胸腺細(xì)胞、人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中表達(dá)，其胞質(zhì)區(qū)不含DD。相關(guān)研究表明生長因子顆粒蛋白前體PGRN是TNFR1和TNFR2的新配體，顆粒蛋白前體（progranulin）作為TNF的拮抗劑與二者相互反應(yīng)。事實(shí)上，PGRN與TNFR1和TNFR2的親和力勝于TNF。TRAIL：TRAIL是Ⅱ型跨膜蛋白，因?yàn)槠渑cTNF家族成員Fas/Apo-1配體同源性極高，被命名

7、為TRAIL或Apo2L。由胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)三部分組成，在其胞內(nèi)區(qū)有一個短的N-端結(jié)構(gòu)域，胞外有一個長的C-末端受體結(jié)合區(qū)域。TRAIL可在正常人的多種組織中表達(dá)，如心臟、胸腺、小腸、卵巢、胎盤、骨骼肌、外周淋巴細(xì)胞等，而在腦、肝及睪丸中不表達(dá)。TRAIL在維持某些T細(xì)胞動態(tài)平衡以及在NK細(xì)胞、T-細(xì)胞介導(dǎo)的濾過性病毒和致瘤性轉(zhuǎn)化細(xì)胞的清除中發(fā)揮重要作用?！　?線粒體損傷途徑　　線粒體損傷途徑又稱內(nèi)源性途徑，亦是經(jīng)典的凋亡途徑。線粒體主要由基質(zhì)、內(nèi)膜