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《乳癌相關(guān)分子標(biāo)記物研究進(jìn)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線(xiàn)閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫(kù)。
1、乳癌相關(guān)分子標(biāo)記物研究進(jìn)展作者：鄒曉魏濤宋修岐薛龍 ?。坳P(guān)鍵詞］乳腺腫瘤;基因，BRCA-2;基因，p53;基因，erbB;綜述 乳癌是婦女常見(jiàn)的惡性腫瘤，近年來(lái)發(fā)病率有上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危害婦女健康。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，對(duì)乳癌的生物特征也有了進(jìn)一步的了解。本文就乳癌相關(guān)分子標(biāo)記物研究進(jìn)展綜述如下?！ ?BRCA1和BRCA2基因9 早期研究證實(shí)，家族史是乳癌重要的危險(xiǎn)因素之一，目前，對(duì)這些家族的分子生物學(xué)研究已發(fā)現(xiàn)了幾種有缺陷的腫瘤抑制基因，其中包括BRCA1和BRCA2基因。BRCA1位于染色體17q21，是一種腫瘤抑制基因。乳癌的遺傳易感
2、性是由于胚系中BRCA1的一個(gè)等位基因滅活，隨之而發(fā)生機(jī)體乳腺組織中另一個(gè)等位基因丟失的結(jié)果。BRCA1單基因突變明顯增加了女性發(fā)生乳癌或卵巢癌的危險(xiǎn)性。最近研究顯示，BRCA1在人類(lèi)乳癌形成和細(xì)胞分化中起重要作用［1］。BRCA1編碼蛋白在細(xì)胞轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和DNA修復(fù)中有多種特殊的作用，BRCA1突變消弱了這些功能，從而增加乳癌發(fā)病的危險(xiǎn)度。大多數(shù)有BRCA1基因突變的乳癌和卵巢癌伴有p53基因突變，因此p53基因正常功能的缺失似乎是BRCA1突變細(xì)胞生長(zhǎng)的先決條件。BRCA1、BRCA2和遺傳性非息肉性結(jié)腸癌（HNPCC）相關(guān)基因（HNPCC-rel
3、atedgenes）被認(rèn)為是基因的看護(hù)者，它們?cè)贒NA修復(fù)中起重要作用，維持基因組的完整。另一種乳癌易感性基因BRCA-定位于染色體13q12-13區(qū)域。與BRCA1基因相似，BRCA2基因亦被認(rèn)為是抑癌基因。研究表明，BRCA2相關(guān)性乳癌與BRCA1相關(guān)性乳癌所占比例大致相同，BRCA2同樣使女性早發(fā)乳癌危險(xiǎn)性升高，并且遺傳性BRCA2突變也與乳癌組織學(xué)分級(jí)高有關(guān)［2］。對(duì)于家族性及非家族性乳癌病例，進(jìn)行BRCA1/BRCA2突變篩選，不僅有助于乳癌的預(yù)防，繼發(fā)腫瘤的早期檢測(cè)，而且有利于BRCA1/BRCA2基因突變的乳癌病人的一、二級(jí)親屬的遺傳咨
4、詢(xún)。同時(shí)將BRCA1/BRCA2突變結(jié)合傳統(tǒng)的預(yù)后指標(biāo)如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及ER、PR狀況等，將有效地對(duì)病人進(jìn)行預(yù)后分析，指導(dǎo)臨床。 2p53基因 p53基因是研究最為廣泛的抑癌基因。野生型p53基因在細(xì)胞周期中起到“分子警察”的作用。當(dāng)DNA受到損害時(shí)，p53基因作為一種細(xì)胞周期調(diào)控點(diǎn)，可能通過(guò)誘導(dǎo)一種暫時(shí)性G19停頓而使受損DNA得以修復(fù)，或者通過(guò)促凋亡作用而消除受損細(xì)胞［3］，這樣確保了基因組的完整性。而突變型p53基因不能介導(dǎo)上述任何一種效應(yīng)。因此，p53基因在細(xì)胞增殖調(diào)控中保護(hù)作用丟失是許多腫瘤發(fā)生的早期事件。p53基因畸變?cè)谌榘┌l(fā)病中有重要作
5、用。研究表明，p53基因突變傾向于在惡性進(jìn)展的早期發(fā)生，并且在具有乳癌家族史的乳癌病人中p53基因突變頻率高達(dá)58%，在散發(fā)性乳癌中則達(dá)30%～50%。1991年IWAYA等［4］提出乳癌中畸變P53蛋白表達(dá)與乳癌浸潤(rùn)性增加和預(yù)后不良相關(guān)。近年來(lái)的研究表明，p53基因具有多種功能:調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，穩(wěn)定基因組，抑制細(xì)胞周期進(jìn)展，促進(jìn)凋亡，甚至還可能抑制血管形成。而多種抗癌化療藥物都是通過(guò)損傷DNA進(jìn)而促發(fā)凋亡來(lái)達(dá)到治療效應(yīng)的。因此，p53基因功能滅活不僅提示預(yù)后不良，還可能導(dǎo)致對(duì)凋亡的抵抗。 3erbB癌基因 erbB-l的基因產(chǎn)物表皮生長(zhǎng)因子受體（EG
6、FR）是一種具備酪氨酸激酶活性的跨膜受體，在與相應(yīng)配體表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α（TGFα）等結(jié)合之后，會(huì)刺激受體的酪氨酸激酶，導(dǎo)致受體本身及細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化，這些蛋白作為第二信使，參與細(xì)胞分裂、增殖。腫瘤細(xì)胞可自分泌大量的EGF、TGFα9等生長(zhǎng)因子，作用于腫瘤細(xì)胞自身，使其增殖。這種自分泌作用已被認(rèn)為是某些腫瘤發(fā)生失控增殖的原因。EGFR在正常乳腺組織及乳癌中均有表達(dá)，在轉(zhuǎn)移灶中表達(dá)更高。多項(xiàng)研究證明，EGFR與預(yù)后不良的因素，如類(lèi)固醇激素受體缺乏，淋巴結(jié)狀況，組織學(xué)分級(jí)等相關(guān)，是乳癌的一種獨(dú)立預(yù)后預(yù)測(cè)因素。erbB-2（
7、HER2/neu）基因首先從化學(xué)物質(zhì)刺激誘發(fā)的大鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤的DNA中成功分離，其為表皮生長(zhǎng)因子受體家族成員之一。該基因定位于人染色體17q21，編碼跨膜糖蛋白P185。P185蛋白是由125個(gè)氨基酸組成的酪氨酸激酶受體，在羧基端有自身磷酸化位點(diǎn)［5］。HER-2/neu基因是一種原癌基因。在乳癌中HER-2/neu基因擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)，預(yù)示病人術(shù)后腫瘤易早期復(fù)發(fā)且生存期縮短［6］，且與病理分級(jí)也相關(guān)，隨著其陽(yáng)性表達(dá)率的增加，病理分級(jí)也增高。HER-2/neu基因擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)的乳癌病人用常規(guī)劑量化療藥物治療，療效降低。在治療方面，采用抗HER-2/ne
8、u基因的單克隆抗體進(jìn)行抗基因治療，已應(yīng)用于三期臨床，對(duì)于HER-2/neu基因過(guò)表達(dá)且伴有腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳癌
